tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2017-95-12-10-17tiblj-1068Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВЛИЯНИЕ ВНЕДРЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ НА СРОКИ НАЧАЛА ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХТУБЕРКУЛЕЗОМ С МЛУ МБТ В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИIMPACT OF MOLECULAR GENETIC METHODS ON THE INITIATION OF CHEMOTHERAPY IN MULTIPLE DRUG RESISTANTTUBERCULOSIS PATIENTS IN ARKHANGELSK REGIONЕлисеевП. И.EliseevP. I.

Елисеев Платон Иванович – научный сотрудник. 

163000, г. Архангельск, просп. Троицкий, д. 51.

Platon I. Eliseev – Researcher.

51, Troitsky Ave., Arkhangelsk, 163000

pediatrics@yandex.ruДетьенА.DetjenA.

Детьен Анна –специалист по здравоохранению. 

Париж

Anne Detjen –, Healthcare Specialist.

Paris

anne.detjen@googlemail.comДэйкомбР.DacombeR.

Дэйкомб Рассел – старший научный сотрудник. 

Ливерпуль.

Russel Dacombe – Senior Researcher. 

Liverpool

russell.dacombe@liveroool.ac.ukФиллипсП.PillipsP.patrick.phillips@ucl.ac.ukСквайерС. Б.SquireS. B.

Сквайер Стефен Бертел – профессор. 

Ливерпуль.

Stephen Bertel Squire – Professor. 

Liverpool

 

S.B.Squire@liverpool.ac.ukМарьяндышевА. О.MaryandyshevA. O.

Марьяндышев Андрей Олегович – профессор. 

163000, г. Архангельск, просп. Троицкий, д. 51.

Andrey O. Maryandyshev – Professor. 

51, Troitsky Ave., Arkhangelsk, 163000

 

maryandyshev@mail.ruСеверный государственный медицинский университетРоссияNorthern State Medical UniversityRussian FederationМеждународный союз борьбы с туберкулезом и заболеваниями легкихФранцияInternational Union against Tuberculosis and Lung DiseasesFranceЛиверпульская школа тропической медициныВеликобританияLiverpool School of Tropical MedicineUnited KingdomКлинический научный центр Совета медицинских исследованийВеликобританияMRC Clinical Trials Unit at UCLUnited Kingdom20171001201895121017Copyright © Елисеев П.И., Детьен А., Дэйкомб Р., Филлипс П., Сквайер С.Б., Марьяндышев А.О., 20182018Елисеев П.И., Детьен А., Дэйкомб Р., Филлипс П., Сквайер С.Б., Марьяндышев А.О.Eliseev P.I., Detjen A., Dacombe R., Pillips P., Squire S.B., Maryandyshev A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1068

Распространенность туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ) в Архангельской области – одна из самых высоких в мире. В 2016 г. доля МЛУ-ТБ составила 33,1% среди новых случаев и 59,5% среди рецидивов ТБ. Использование новых молекулярно-генетических диагностических методов (МГМ) позволяет сократить время диагностики ТБ и лекарственной устойчивости возбудителя заболевания и должно привести к раннему началу адекватного лечения.

Цель исследования

Цель исследования: оценка влияния новых МГМ диагностики на изменение времени от первого обращения за медицинской помощью до начала лечения МЛУ-ТБ. Предполагали, что внедрение МГМ приведет к раннему началу лечения больных с МЛУ-ТБ (научный проект Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких и туберкулезной программы Архангельской области «The PROVE-IT LPA; Policy Relevant Outcomes from Validating Evidence on Impact of Line Probe Assays – значимые результаты подтверждения данных о влиянии метода гибридизации линейными зондами)».

Материалы и методы

Материалы и методы. Результаты использования диагностического алгоритма с применением культуральных методов были сопоставлены с результатами алгоритма, основанного на МГМ выявления МЛУ-ТБ. В исследование включено 295 больных с МЛУ-ТБ, из которых у 163 мокрота исследована культуральными методами, а у 132 – с помощью МГМ.

Результаты

Результаты. В группе больных с положительным результатом микроскопии мокроты (КУМ+) применение МГМ привело к сокращению срока до начала лечения МЛУ-ТБ на 50 и 66 дней (медиана) по сравнению с культуральными методами BacTAlert и методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна – Йенсена (ЛЙ) соответственно (p < 0,001).

Больные с отрицательным результатом микроскопии мокроты (КУМ-), у которых МЛУ-ТБ был выявлен с помощью МГМ, начинали лечение на 78 дней раньше (медиана) по сравнению с больными, у которых применялись культуральные методы (ЛЙ, p < 0,001). Несмотря на значительное сокращение сроков, даже с использованием МГМ потребовалось 24 дня для случаев КУМ+ и 62 дня для случаев с КУМ- для регистрации и начала лечения МЛУ-ТБ.

In the Arkhangelsk Region, the prevalence of multiple drug-resistant tuberculosis is one of the highest in the world. In 2016, the portion of multiple drug resistant tuberculosis made 33.1% among new cases and 59.5% among relapses. Using new molecular genetic diagnostic techniques allows reducing the time for diagnostics of tuberculosis and drug resistance and should result in the earlier start of adequate treatment.

The goal of the study is to assess the impact of new diagnostic molecular genetic methods on the time period from the first referral for medical care till the start of MDR-TB treatment. It was assumed that the introduction of molecular genetic tests would lead to early initiation of treatment in MDR TB patients (the research project of the International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases and Tuberculosis Control Program of Arkhangelsk Region on The PROVE-IT LPA; Policy Relevant Outcomes from Validating Evidence on Impact of Line Probe Assays).

Subjects and Methods

Subjects and Methods. The results of the diagnostic procedure using cultures were compared with the results of the procedure based on molecular genetic tests aimed to detect MDR-TB. 295 MDR TB patients were enrolled into the study, of them, 163 had culture and 132 had molecular genetic tests.

Results

Results. The use of molecular genetic tests in smear-positive patients (AFB+) resulted in the reduction of the time period before initiation of MDRTB treatment by 50 and 66 days (median) versus culture by BacTAlert and absolute concentration on Lowenstein-Jensen medium respectively (p <0.001).

Patients with a negative smear (AFB-), in whom MDR TB was detected by molecular genetic methods started treatment by 78 days earlier (median) versus patients who had culture (Lowenstein-Jensen, p < 0.001). Despite the significant reduction in the time period, even using molecular genetic methods, it took 24 days for cases with AFB+ and 62 days for cases with AFB- to be notified and start treatment of MDR TB.

туберкулезмножественная лекарственная устойчивость возбудителямикроскопия мокротыtuberculosismultiple drug resistancesputum microscopyUSAID (TREAT TB – Agreement No. GHN‐A‐00‐08‐00004‐00)ReferencesПравительство Архангельской области. 2016. http://www.dvinaland.ru/region/Pravitelstvo Arkhangelskoy oblasti. [The government of Arkhangelsk Region]. 2016. http://www.dvinaland.ru/region/Российское общество фтизиатров. Федеральные клинические рекомендации по организации и проведению микробиологической и молекулярно-генетической диагностики туберкулеза, 2014.Russian Phthisiologists' Society. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po organizatsii i provedeniyu mikrobiologicheskoy i molekulyarno-geneticheskoy diagnostiki tuberkuleza, 2014 [Federal clinical recommendations in organisation and implementation of microbiological and molecular-genetic diagnostics of tuberculosis, 2014].Arentz M., Sorensen B., Horne D. J., Walson J. L. Systematic Review of the Performance of Rapid Rifampicin Resistance Testing for Drug-Resistant Tuberculosis. Dheda K., ed. // PLoS ONE. ‒2013. ‒ Vol. 8, № 10. ‒ Р. e76533. doi:10.1371/journal.pone.0076533.Arentz M., Sorensen B., Horne D.J., Walson J.L. Systematic Review of the Performance of Rapid Rifampicin Resistance Testing for Drug-Resistant Tuberculosis. Dheda K., ed.. PLoS ONE, 2013, vol. 8, no. 10. pp. e76533. doi:10.1371/journal.pone.0076533.BacT/Alert User manual. Biomerieux. 2010. http://www.biomerieux-diagnostics.com/bact-alert-3d- microbial-detection-systems-overviewBacT/Alert User manual. Biomerieux. 2010. http://www.biomerieux-diagnostics.com/bact-alert-3d- microbial-detection-systems-overviewCanetti G., Froman S., Grosset J., Haudoruy P., Langerova M., Mahler H. T. et al. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance // Bull World Health Organ. ‒ 1963. ‒ Vol. 29. ‒ Р. 565-578.Canetti G., Froman S., Grosset J., Haudoruy P., Langerova M., Mahler H.T. et al. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance. Bull World Health Organ., 1963, vol. 29. pp. 565-578.Eliseev P. I., Maryandyshev A. O., Nikishova E. I., Tarasova I. V., Gorina G. P., Chryssanthou E. et al. Epidemiological analyses of tuberculosis in Archangelsk, Russia and implementation of a rapid assay for detection of resistance in this high burden setting // Int. J. Mycobacteriol. ‒ 2013. ‒ Vol. 2. ‒ P. 103-108.Eliseev P.I., Maryandyshev A.O., Nikishova E.I., Tarasova I.V., Gorina G.P., Chryssanthou E. et al. Epidemiological analyses of tuberculosis in Archangelsk, Russia and implementation of a rapid assay for detection of resistance in this high burden setting. Int. J. Mycobacteriol., 2013, vol. 2, pp. 103-108.FIND. Annual Report. 2008. http://www.finddiagnostics.org/export/FIND. Annual Report. 2008. http://www.finddiagnostics.org/export/sites/default/about/annual_reports/annual_report_2008.pdfsites/default/about/annual_reports/annual_report_2008.pdfGenotype MTBDRplus, Genotype MTBDRsl . Instructions for use. Hain Lifescience. 2008. http://www.hain-lifescience.de/en/technologies/dnastrip.htmlGenotype MTBDRplus, Genotype MTBDRsl . Instructions for use. Hain Lifescience. 2008. http://www.hain-lifescience.de/en/technologies/dnastrip.htmlJacobson K. R., Theron D., Kendall E. A., Franke M. F., Barnard M., van Helden P. D. et al. Implementation of genotype MTBDRplus reduces time to multidrug-resistant tuberculosis therapy initiation in South Africa // Clin. Infect Dis. ‒ 2013. ‒ Vol. 56, № 4. ‒ Р. 503-508.Jacobson K.R., Theron D., Kendall E.A., Franke M.F., Barnard M., van Helden P.D. et al. Implementation of genotype MTBDRplus reduces time to multidrug-resistant tuberculosis therapy initiation in South Africa. Clin. Infect Dis., 2013, vol. 56, no. 4, pp. 503-508.Ling D. I., Zwerling A. A., Pai M. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a meta-analysis // Eur. Respir. J. ‒ 2008. 32, № 5. ‒ P. 1165-1174.Ling D.I., Zwerling A.A., Pai M. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a meta-analysis. Eur. Respir. J., 2008, 32, no. 5, pp. 1165-1174.Mann G., Squire S. B., Bissell K., Eliseev P., Toit E. D., Hesseling A. et al. Beyond accuracy: creating a comprehensive evidence base for tuberculosis diagnostic tools // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2010. ‒ Vol. 14. ‒ P. 1518-1524.Mann G., Squire S.B., Bissell K., Eliseev P., Toit E.D., Hesseling A. et al. Beyond accuracy: creating a comprehensive evidence base for tuberculosis diagnostic tools. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2010, vol. 14, pp. 1518-1524.Naidoo P., du Toit E., Dunbar R., Lombard C., Caldwell J., Detjen A. et al. (2014) A Comparison of Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Commencement Times in MDRTBPlus Line Probe Assay and Xpert® MTB/RIF-Based Algorithms in a Routine Operational Setting in Cape Town // PLoS ONE. ‒ Vol. 9, № 7: e103328. doi:10.1371/journal.pone.0103328. pmid:25079599Naidoo P., du Toit E., Dunbar R., Lombard C., Caldwell J., Detjen A. et al. (2014) A Comparison of Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Commencement Times in MDRTBPlus Line Probe Assay and Xpert® MTB/RIF-Based Algorithms in a Routine Operational Setting in Cape Town. PLoS ONE, vol. 9, no. 7: e103328. doi:10.1371/journal.pone.0103328. pmid:25079599Narasimooloo A. Ross, Delay in commencing treatment for MDR TB at a specialised TB treatment centre in KwaZulu-Natal // S. Afr. Med. J. ‒ 2012. ‒ Vol. 102., № 6 Pt. 2. ‒ P. 360-362.Narasimooloo A. Ross, Delay in commencing treatment for MDR TB at a specialised TB treatment centre in KwaZulu-Natal. S. Afr. Med. J., 2012, vol. 102, no. 6 Pt. 2. ‒ P. 360-362.Perelman M. I. Tuberculosis in Russia // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2000. ‒ Vol. 4, № 12. ‒ P. 1097-1103.Perelman M.I. Tuberculosis in Russia. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2000, vol. 4, no. 12, pp. 1097-1103.Salman H., Rusch-Gerdes S. MGIT Procedure Manual For BACTEC™ MGIT 960™ TB System. 2006.Salman H., Rusch-Gerdes S. MGIT Procedure Manual For BACTEC™ MGIT 960™ TB System. 2006.Singla N., Satyanarayana S., Sachdeva K. S., Van den Bergh R., Reid T. Tayler-Smith K. et al. (2014) Impact of Introducing the Line Probe Assay on Time to Treatment Initiation of MDR-TB in Delhi, India // PLoS ONE. ‒ Vol. 9, № 7: e102989. doi:10.1371/journal.pone.0102989. pmid:25058124Singla N., Satyanarayana S., Sachdeva K.S., Van den Bergh R., Reid T., Tayler-Smith K. et al. (2014) Impact of Introducing the Line Probe Assay on Time to Treatment Initiation of MDR-TB in Delhi, India. PLoS ONE, vol. 9, no. 7: e102989. doi:10.1371/journal.pone.0102989. pmid:25058124World Health Organisation. Molecular Line Probe Assays For Rapid Screening Of Patients At Risk Of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Policy Statement, 2008. http://www.who.int/tb/features_archive/policy_statement.pdfWorld Health Organisation. Molecular Line Probe Assays For Rapid Screening Of Patients At Risk Of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Policy Statement, 2008. http://www.who.int/tb/features_archive/policy_statement.pdfWorld Health Organization, European Respiratory Society. Digital health for the End TB Strategy: an agenda for action (WHO/HTM/TB/2015.21). www.who.int/tb/publications/digitalhealth-TB-agenda/en/World Health Organization, European Respiratory Society. Digital health for the End TB Strategy: an agenda for action (WHO/HTM/TB/2015.21). www.who.int/tb/publications/digitalhealth-TB-agenda/en/Yagui M, Perales MT, Asencios L, Vergara L, Suarez C, Yale G, et al. Timely diagnosis of MDR-TB under program conditions: is rapid drug susceptibility testing sufficient? // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒2006. ‒ Vol. 10, № 8. ‒ P. 838-843.Yagui M., Perales M.T., Asencios L., Vergara L., Suarez C., Yale G. et al. Timely diagnosis of MDR-TB under program conditions: is rapid drug susceptibility testing sufficient? Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2006, vol. 10, no. 8, pp. 838-843.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.