tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2018-96-9-11-16tiblj-1171Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПолиморфизм генов Toll-подобных рецепторов как возможный фактор предрасположенности к развитию туберкулезаPolymorphism of genes of Toll-like receptors as a potential factor of predisposition to tuberculosisБогодуховаЕ. С.BogodukhovаE. S.

Богодухова Екатерина Сергеевна - ассистент кафедры туберкулеза.

672090, Чита, ул. Горького, д. 39а

Ekaterina S. Bogodukhova - Assistant of Tuberculosis Department.

39a, Gorkogo St., Chita, 672090

e.bogoduhowa@yandex.ruБайкеЕ. Е.BаykeE. E.

Байке Евгений Ерболович - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой туберкулеза.

672090, Чита, ул. Горького, д. 39а

Evgeniy E. Bayke - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of Tuberculosis Department.

39a, Gorkogo St., Chita, 672090

eugenij.bee@jandex.ruФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академияРоссияChita State Medical AcademyRussian Federation2018081020189691116Copyright © Богодухова Е.С., Байке Е.Е., 20182018Богодухова Е.С., Байке Е.Е.Bogodukhovа E.S., Bаyke E.E.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1171Цель исследования

Цель исследования: выявить генотипы и частоту встречаемости аллелей генов Toll-рецепторов (Arg753Gln – для TLR2; Phe412Leu – для TLR3; Asp299Gly – для TLR4; Ser249Pro – для TLR6) у больных туберкулезом органов дыхания в Забайкальском крае.

Материалы и методы

Материалы и методы. Распределение генотипов аллельных вариантов генов Toll-рецепторов анализировали у 120 пациентов с туберкулезом органов дыхания и 30 здоровых добровольцев с сопоставимым распределением по полу и возрасту. Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов цельной крови. Для определения полиморфных вариантов генов Toll-рецепторов применяли метод ПЦР в режиме реального времени. Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди ‒ Вайнберга. Сравнение частот распределения генотипов в группах исследования проводили с помощью критерия χ2 (Пирсона) с поправкой Йейтса на непрерывность с использованием 4-польной таблицы сопряженности. Об ассоциации генотипов с заболеванием судили по величине отношения шансов с расчетом 95%-ного доверительного интервала. Дополнительно для подтверждения и анализа силы связи генотипов с развитием туберкулеза на основе принципа взаимной сопряженности рассчитывали критерий φ (Критерий V Крамера, Критерий К Чупрова).

Результаты

Результаты. Полиморфизм генов TLR2, TLR3 и TLR6 предрасполагает к развитию туберкулеза. Наиболее значимыми в формировании предрасположения к развитию заболевания являются генотипы Asp/Asp гена TLR4 (Asp299Gly), полиморфизма Ser/Ser гена TLR6 (Ser249Pro), гетерозиготного Asp/Gly гена TLR4 (Asp299Gly) и мутантного полиморфизма Pro/Pro гена TLR6 (Ser249Pro). Протективный эффект в отношении развития туберкулеза связан с носительством гомозиготного генотипа Arg/Arg полиморфизма TLR2, гомозиготного генотипа Phe/Phe гена TLR3 и гетерозиготного полиморфизма Ser/Pro гена TLR6.

The objective of the study: to detect genotypes and frequency of gene alleles of Toll-receptors (Arg753Gln – for TLR2; Phe412Leu – for TLR3; Asp299Gly – for TLR4; Ser249Pro – for TLR6) among respiratory tuberculosis patients in Zabaykalsky Kray.

Subjects and methods

Subjects and methods. The distribution of genotypes of allele variants of Toll-receptors genes was analyzed in 120 respiratory tuberculosis patients and 30 healthy volunteers with a compatible gender and age distribution. Genomic DNA was isolated from leukocytes of the whole blood. In order to detect polymorphic variants of Toll-receptors genes, real-time PCR was used. The distribution of genotypes as per investigated polymorphic loci was tested for relevance using Hardy – Weinberg equilibrium. The frequency of genotype distribution in the groups was compared by Pearson's chi-square test with Yates's correction for continuity using 4-field contingency tables. The decision of the association between genotypes and the disease was made based on the value of the odds ratio with 95% of confidence intervals. Additionally, to confirm and analyze the correlation force of genotypes and development of tuberculosis based on the principle of mutual contingency, φ test (Kramer test, Chuprov test) was calculated.

Results

Results. Polymorphism of TLR2, TLR3 and TLR6 genes predispose the development of tuberculosis. The following genotypes make the biggest contribution to the formation of predisposition to tuberculosis: Asp/Asp genotype of TLR4 gene (Asp299Gly), Ser/Ser polymorphism of TLR6 gene (Ser249Pro), heterozygous Asp/Gly of TLR4 gene (Asp299Gly) and mutation Pro/Pro polymorphism of TLR6 gene (Ser249Pro). The protective effect against the development of tuberculosis is related to carriage of homozygous Arg/Arg genotype of TLR2 polymorphism, homozygous Phe/Phe genotype of TLR3 gene and heterozygous Ser/Pro polymorphism of TLR6 gene.

туберкулезToll-подобный рецепторврожденный иммунитетпаттерн-распознающие рецепторыtuberculosisToll-like receptorinnate immunitypattern recognition receptorsReferencesБайке Е. Е., Богодухова Е. С. Роль полиформизма генов TOLL-подобных рецепторов в развитии туберкулеза [Электронный ресурс] // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. – 2015. – № 2. – С. 167-173. Режим доступа: http://medacadem. chita.ru/zmv.Bayke E.E., Bogodukhova E.S. The role of gene polymorphism of TOLL-like receptors in the development of tuberculosis (Epub.). ENI Zabaykalskiy Meditsinskiy Vestnik, 2015, no. 2, pp. 167-173. (In Russ.) Available at: http://medacadem. chita.ru/zmv.Ганковская О. А., Зверев В. В. Взаимодействие вирусов и Toll-подобных рецепторов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. – 2010. – № 2. – С. 101-105.Gankovskaya O.А., Zverev V.V. Interaction of viruses and Toll-like receptors. Journal Mikrobiologii, Epidemiologii i Immunologii, 2010, no. 2, pp. 101-105. (In Russ.)Захарова М. В., Стаханов В. А., Мезенцева М. В. Цитокины в противотуберкулезном иммунитете // Вестник РУДН. Серия Медицина. – 2009. – № 4. – С. 297-300.Zakharova M.V., Stakhanov V.А., Mezentseva M.V. Cytokines in the anti-tuberculosis immunity. Vestnik RUDN, Seriya Meditsina, 2009, no. 4, pp. 297-300. (In Russ.)Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. – СПб.: Фолиант, 2008. – 552 с.Ketlinskiy S.А., Simbirtsev А.S. Tsitokiny. [Cytokines]. St. Petersburg, Foliant Publ., 2008, 552 p.Ковальчук Л. В. и др. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке toll-подобных рецепторов человека // Иммунология. – 2008. – Т. 29, № 4. – С. 223-227.Kovalchuk L.V. et al. Receptors of innate immunity: approaches to quantity and functional assessment of human toll-like receptors. Immunologiya, 2008, vol. 29, no. 4, pp. 223-227. (In Russ.)Ковальчук Л. В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идеи И. И. Мечникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. – 2008. – № 5. – С. 10-15.Kovalchuk L.V. The doctrine of inflammation in the light of new data: development of the idea of I.I. Mechnikov. Journal Mikrobiologii, Epidemiologii i Immunologii, 2008, no. 5, pp. 10-15. (In Russ.)Крохалева Ю. А., Страмбовская Н. Н., Алферова А. Е. Генетический полиморфизм ТOLL-рецепторов у больных ишемическим инсультом в Забайкальском крае [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. – 2014. – № 4. – С. 12-15. Режим доступа: http://medacadem. chita.ru/zmv.Krokhaleva Yu.А., Strambovskaya N.N., Аlferova А.E. Genetic polymorphism of TOLL-like receptors in the patients with ischemic stroke in Zabaykalsky Kray (Epub.). Zabaikalsky Meditsinsky Vestnik, 2014, no. 4, pp. 12-15. (In Russ.) Available at: http://medacadem. chita.ru/zmv.Кубанов А. Л. и др. Роль Толл-подобного рецептора 7 типа в развитии истинной анколитической пузырчатки // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 12, № 4. – С. 7-14.Kubanov А.L. et al. The role of toll-like receptor of type 7 in the development of true oncolytic pemphigus. Tsitokiny i Vospaleniye, 2012, vol. 12, no. 4, pp. 7-14. (In Russ.)Перельман М. И., Богадельникова И. В. Фтизиатрия. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 446 с.Perelman M.I., Bogadelnikova I.V. Ftiziatriya. [Phthisiology]. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2012, 446 p.Петрова Е. А., Охлопков В. А. Клиническая характеристика и прогнозирование течения вульгарного псориаза у пациентов с полиморфизмом генов Толл-рецепторов 4 и 9 типов // About Issues Search Rules. – 2013. – № 9. – С. 435-439.Petrova E.А., Okhlopkov V.А. Clinical characteristics and predicting the course of psoriasis vulgaris in the patients with polymorphism of genes of toll-receptors of types 4 and 9. About Issues Search Rules, 2013, no. 9, pp. 435-439. (In Russ.)Ридер Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом. – М., 2001. – 192 с.Rider G.L. Epidemiologicheskie osnovy borby s tuberkulezom. [Epidemiological basics of tuberculosis control]. Moscow, 2001, 192 p.Свитич О. А. и др. Ассоциация полиморфных маркеров, локализованных в 5 – нетранслируемой области гена β-дефексина DEFB1 гипертрофией аденоидных вегетаций // Вестник РГДУ. – 2011. – № 3. – С. 23-25.Svitich O.A. et al. Association of polymorphic markers localized in 5-untranslated region of β-defensin DEFB1 gene with hypertrophic adenoid vegetation. Vestnik RGDU, 2011, no. 3, pp. 23-25. (In Russ.)Сульская Ю. В. Генетический полиморфизм Толл-рецепторов 4 типа у больных сахарным диабетом 2 типа // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – № 3. – С. 72-74.Sulskaya Yu.V. Genetic polymorphism of toll-receptors of type 4 in those with type 2 diabetes. Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik, 2009, no. 3, pp. 72-74. (In Russ.)Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М. И. Перельмана. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 512 с.Ftiziatriya. Natsionalnoye rukovodstvo. [Phthisiology. National Guidelines]. M.I. Perelman, eds., Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2007, 512 p.Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттерн-распознающих рецепторов во врожденном адаптивном иммунитете // Иммунология. – 2009. – № 1. – С. 66-76.Khaitov R.M., Paschenkov M.V., Pinegin B.V. The role of pattern recognition receptors in the innate adaptive immunity. Immunologiya, 2009, no. 1, pp. 66-76. (In Russ.)Щебляков Д. В. и др. Толл-подобные рецепторы и их значение в опухолевой прогрессии // Acta Naturae (русскоязычная версия). – 2010. – Т. 2, № 3. – С. 28-37.Scheblyakov D.V. et al. Toll-like receptors and their impact on tumor progression, Acta Naturae (Russian version), 2010, vol. 2, no. 3, pp. 28-37. (In Russ.)Ярилин А. А. Иммунология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 562 с.Yarilin A.A. Immunologiya. [Immunology]. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2010, 562 p.Brightbill H. D. et al. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptor // Science. – 1999. – Vol. 285, № 5428. – P. 732-736.Brightbill H.D. et al. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptor. Science, 1999, vol. 285, no. 5428, pp. 732-736.Drexler S. K., Foxwell B. M. The role of toll-like receptors in chronic inflammation // Int. 3. Biochem. Cell Biol. – 2010. – Vol. 42, № 4. – P. 506-518.Drexler S.K., Foxwell B.M. The role of toll-like receptors in chronic inflammation. Int. 3. Biochem. Cell Biol., 2010, vol. 42, no. 4, pp. 506-518.Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat. Immunol. – 2010. – Vol. 11, № 5. – P. 373-384.Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2010, vol. 11, no. 5, pp. 373-384.Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nature Reviews Immunology. – 2001. – P. 135-145.Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Reviews Immunology, 2001, pp. 135-145.Miller L. S. Toll-like receptors in skin // Adv. Dermatol. – 2008. – Vol. 24. – P. 71-87.Miller L.S. Toll-like receptors in skin. Adv. Dermatol., 2008, vol. 24, pp. 71-87.O'Nail L. A. Toll-like receptorsin inflammation // Basel: Birkhauser Verlag. – 2005. – 244 p.O'Nail L.A. Toll-like receptorsin inflammation. Basel: Birkhauser Verlag. 2005, 244 p.Takeda K., Akira S. Toll-receptors in innate immunity // Intern. Immunology. – 2005. – Vol. 7, № 1. – P. 1-14.Takeda K., Akira S. Toll-receptors in innate immunity. Intern. Immunology, 2005, vol. 7, no. 1, pp. 1-14.Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Ann. Rev. Immunol. – 2003. – Vol. 21. – Р. 335-376.Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors. Ann. Rev. Immunol., 2003, vol. 21, pp. 335-376.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.