tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2019-97-6-36-43tiblj-1289Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПревентивная химиотерапия у детей из очагов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителяPreventive chemotherapy in children exposed to multiple drug resistant tuberculosisАксеноваВ. А.АksenovaV. A.

Аксенова Валентина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая детско-подростковым отделом.

127473, Москва, Достоевского, д. 4, корп. 2, Тел.: 8 (495) 681-92-36.

Valentina A. Аksenova - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Children and Adolescents Department.

v.a.aksenova@mail.ruКлевноН. И.KlevnoN. I.

Клевно Надежда Ивановна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник детско-подросткового отдела.

127473, Москва, Достоевского, д. 4, корп. 2, Тел.: 8 (495) 681-92-36.

Nadezhda I. Klevno - Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher of Children and Adolescents Department.

Build. 2, 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473, Phone: +7 (495) 681-92-36.

n.i.klevno@mail.ruКазаковА. В.KazakovA. V.

Казаков Алексей Владимирович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник детско-подросткового отдела.

127473, Москва, Достоевского, д. 4, корп. 2, Тел.: 8 (495) 681-92-36.

Aleksey V. Kazakov - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher of Children and Adolescents Department.

Build. 2, 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473, Phone: +7 (495) 681-92-36.

alexeykazakov1982@yandex.ruГординаА. В.GordinaA. V.

Гордина Александра Владимировна - кандидат биологических наук, главный специалист Федерального центра мониторинга противодействияраспространению туберкулеза в РФ.

127206, Москва, ул. Вучетича, д. 12.

Aleksandra V. Gordina - Candidate of Biological Sciences, Chief Specialist of RF Federal TB Control and Monitoring Center.

12, Vucheticha St., Moscow, 127206.

gordina.al@gmail.comФатыховаР. Х.FatykhovaR. Kh.

Фатыхова Рамзия Хамитовна - заместитель директора по работе с детьми и подростками.

420049, г. Казань, ул. Шаляпина, д. 20.

Ramzia Kh. Fatykhova - Deputy Director for Pediatrics.

20, Shalyapina St., Kazan, 420049.

ramziya.fatyhova@tatar.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious DiseasesRussian FederationФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» МЗ РФРоссияCentral Research Institute for Public Health Organization and InformatizationRussian FederationГАУЗ «Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер»РоссияRepublican Clinical TB DispensaryRussian Federation2019170720199763643Copyright © Аксенова В.А., Клевно Н.И., Казаков А.В., Гордина А.В., Фатыхова Р.Х., 20192019Аксенова В.А., Клевно Н.И., Казаков А.В., Гордина А.В., Фатыхова Р.Х.Аksenova V.A., Klevno N.I., Kazakov A.V., Gordina A.V., Fatykhova R.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1289Цель исследования

Цель исследования: оценить безопасность и эффективность превентивного противотуберкулезного лечения детей из очагов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ) с применением различных комбинаций противотуберкулезных препаратов.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование вошло 150 детей в возрасте от года до 17 лет включительно с высоким риском инфицирования M. tuberculosis с МЛУ. Все дети без клинико-рентгенологических признаков заболевания были из контактов с МЛУ-ТБ. Средний возраст детей составил 9,5 ± 4,1 (медиана 10) года, соотношение девочек и мальчиков 46,6 и 53,4%. Дети разделены на две группы наблюдения: основная – 100 детей, которым назначали профилактическое противотуберкулезное лечение, контрольная ‒ 50 детей, не получавших его по разным причинам. В основной группе дети получали различные схемы превентивной химиотерапии: пиразинамид и этамбутол (ZЕ) – 30 человек; пиразинамид и протионамид (ZPt) – 40 пациентов; три препарата – пиразинамид, этамбутол и протионамид (ZEPt) – 30 детей. Комбинацию препаратов составляли с учетом лекарственной устойчивости предполагаемого источника инфекции. Лечение назначали на 3-4 мес.

Результаты

Результаты: применение комбинации препаратов первого ряда (пиразинамид и этамбутол) и второго ряда (протионамид) свидетельствует о меньшей токсичности схемы, включающей пиразинамид и этамбутол, в сравнении со схемой пиразинамид и протионамид: OШ 0,3; 95%-ный ДИ 0,2-0,6.

При схемах Z + Pt и Z + E + Pt нежелательные явления встречались в 22,5 и 20% случаев соответственно, при схеме Z + E – только в 6,6% случаев (p < 0,05).

The objective of the study: to assess the safety and efficacy of preventive anti-tuberculosis treatment of children exposed to multiple drug resistant tuberculosis (MDR TB) using different combinations of anti-tuberculosis drugs.

Subjects and methods

Subjects and methods. 150 children at the age from 1 to 17 years old inclusive were enrolled in the study, they all had a high risk of being infected with MDR M. tuberculosis. All children had been exposed to MDR TB and had no clinical or X-ray signs of active disease. The average age of children made 9.5 ± 4.1 (median 10) years old, girls and boys made 46.6% and 53.4% respectively. Children were divided into two groups of observation: the main one included 100 children who were prescribed with preventive anti-tuberculosis treatment, while the control group consisted of 50 children who did not receive any preventive treatment for various reasons. In the main group, children received various regimens of preventive chemotherapy: pyrazinamide and ethambutol (ZE) – 30 people; pyrazinamide and prothionamide (ZPt) – 40 patients; three drugs – pyrazinamide, ethambutol, and prothionamide (ZEPt) – 30 children. The combination of drugs was based on the drug resistance of the intended source of infection. Treatment was prescribed for 3-4 months.

Results

Results: the use of a combination of first line (pyrazinamide and ethambutol) and second line (prothionamide) drugs demonstrated lower toxicity of the regimen consisting of pyrazinamide and ethambutol compared to pyrazinamide and prothionamide regimen: OR = 0.3; 95% CI – 0.2-0.6.

In Z + Pt and Z + E + Pt regimens, adverse events occurred in 22.5 and 20% of cases, respectively, and in Z + E regimen – only in 6.6% of cases (p < 0.05).

очаг инфекции с МЛУ-ТБпревентивная химиотерапия детей из контакта с множественной лекарственной устойчивостью возбудителяnidus of MDR TB infectionpreventive chemotherapy in children exposed to multiple drug resistant tuberculosisReferencesАксенова В. А., Барышникова Л. А., Долженко Е. Н., Кудлай Д. А. Актуальные вопросы массового обследования детского населения на туберкулез в современных условиях // Доктор.ру. – 2012. – Т. 76, № 8. – С. 27-29.Аksenova V.А., Baryshnikova L.А., Dolzhenko E.N., Kudlay D.А. Topical issues of mass screening in children for tuberculosis under current conditions. Doktor. ru, 2012, vol. 76, no. 8, pp. 27-29. (In Russ.)Аксенова В. А., Клевно Н. И., Барышникова Л. А., Кудлай Д. А., Николенко Н. Ю., Курилла А. А. Методические рекомендации: «Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска с использованием рекомбинантного туберкулезного аллергена – Диаскинтест®. М.: Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, 2011. – 12 с.Аksenova V.А., Klevno N.I., Baryshnikova L.А., Kudlay D.А., Nikolenko N. Yu., Kurilla А.А. Metodicheskie rekomendatsii: Vyavleniye tuberkuleza i taktika dispansernogo nabludeniya za litsami iz grupp riska s ispolzovaniyem rekombinantnogo tuberkuleznogo allergena - Diaskintest®. [Guidelines. Detection of tuberculosis and tactics for dispensary follow-up over risk groups with the use of the recombinant tuberculous allergen – Diaskintest®]. Moscow, Pervy MGMU im. I.M. Sechenova Publ., 2011, 12 p.Аксенова В. А., Клевно Н. И., Кавтарашвили С. М., Казаков А. В., Пахлавонова А. Д. Очаг туберкулезной инфекции как риск развития у детей туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью // Туб. и болезни легких. – 2018. – № 1. – С. 11-17.Аksenova V.А., Klevno N.I., Kavtarashvili S.M., Kazakov А.V., Pakhlavonova А.D. The nidus of tuberculous infection as a risk factor of multiple drug resistant tuberculosis in children. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, no. 1, pp. 11-17. (In Russ.)Лебедева Л. В. Химиопрофилактика туберкулеза у детей и подростков (показания, методика, эффективность): Дис. … д-ра мед. наук. – М., 1971.Lebedeva L.V. Khimioprofilaktika tuberkuleza u detey i podrostkov (pokazaniya, metodika, effektivnost). Diss. dokt. med. nauk. [Preventive chemotherapy of tuberculosis in children and adolescents (indications, methods, efficacy. Doct. Diss.]. Moscow, 1971,Скрытая туберкулезная инфекция: обновленные и консолидированные руководства по программному управлению https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/312059/9789245550235-rus.pdf?ua=1Skrytaya tuberkuleznaya infektsiya: obnovlennye i konsolidirovannye rukovodstva po programmnomu upravleniyu. [Latent tuberculous infection: updated and consolidated guidelines on the program management]. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/312059/9789245550235-rus.pdf?ua=1Слогоцкая Л. В., Богородская Е. М., Сенчихина О. Ю., Никитина Г. В., Кудлай Д. А. Формирование групп риска заболевания туберкулезом при различных иммунологических методах обследования детского населения // Российский педиатрический журнал. – 2017. – Т. 20, № 4. – С. 207-213.Slogotskaya L.V., Bogorodskaya E.M., Senchikhina O.Yu., Nikitina G.V., Kudlay D.А. Formation of risk groups among children facing an advanced risk to develop tuberculosis who should undergo various immunological examinations. Rossiyskiy Pediatricheskiy Journal, 2017, vol. 20, no. 4, pp. 207-213. (In Russ.)Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. – М., 2015. – 45с.Federalnye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu latentnoy tuberkuleznoy infektsii u detey. [Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of latent tuberculous infection in children]. Moscow, 2015, 45 p.Bamrah S., Brostrom R., Dorina F., Setik L., Song R., Kawamura L. M. et al. Treatment for LTBI in contacts of MDR-TB patients, Federated States of Micronesia, 2009-2012 // Internat. J. Tuberc. Lung Dis. – 2014. – Vol. 18, № 8. – Р. 912-918.Bamrah S., Brostrom R., Dorina F., Setik L., Song R., Kawamura L.M. et al. Treatment for LTBI in contacts of MDR-TB patients, Federated States of Micronesia, 2009-2012. Internat. J. Tuberc. Lung Dis., 2014, vol. 18, no. 8, pp. 912-918.Cruz Andrea T., Garcia-Prats Anthony J., Furin J., Seddon James A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis infection in children // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2018. –Vol. 37, № 8. – P. 831.Cruz Andrea T., Garcia-Prats Anthony J., Furin J., Seddon James A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis infection in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2018, vol. 37, no. 8, pp. 831.Denti P., Garcia-Prats A. J., Draper H. R., Wiesner L., Winckler J., Thee S., Dooley K. E., Savic R. M., McIlleron H. M., Schaaf H. S., Hesseling A. C. Levofloxacin population pharmacokinetics in South African children treated for multidrug-resistant tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2018. – Vol. 62, № 2.Denti P., Garcia-Prats A.J., Draper H.R., Wiesner L., Winckler J., Thee S., Dooley K.E., Savic R.M., McIlleron H.M., Schaaf H.S., Hesseling A.C. Levofloxacin population pharmacokinetics in South African children treated for multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother., 2018, vol. 62, no. 2.Harausz E. P., Garcia-Prats A. J., Law S., Schaaf H. S., Kredo T., Seddon J. A. et al. Treatment and outcomes in cildren with multidrug-resistant tuberculosis: A systematic review and individual patient data metaanalysis // PLoSMed. – 2018. – Vol. 15, № 7. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002591Harausz E.P., Garcia-Prats A.J., Law S., Schaaf H.S., Kredo T., Seddon J.A. et al. Treatment and outcomes in cildren with multidrug-resistant tuberculosis: A systematic review and individual patient data metaanalysis. PLoSMed., 2018, vol. 15, no. 7, https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002591Lobue P., Menzies D. Treatment of latent tuberculosis infection: an update // Respirology. – 2010. – Vol. 15. – Р. 603-622.Lobue P., Menzies D. Treatment of latent tuberculosis infection: an update. Respirology, 2010, vol. 15, pp. 603-622.Seddon et al. Levofloxacin versus placebo for the prevention of tuberculosis disease in child contacts of multidrug-resistant tuberculosis:study protocol for a phase III cluster randomised controlled trial (TB-CHAMP) // Trials. – 2018. – Vol. 19. – Р. 693 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6302301/Seddon et al. Levofloxacin versus placebo for the prevention of tuberculosis disease in child contacts of multidrug-resistant tuberculosis:study protocol for a phase III cluster randomised controlled trial (TB-CHAMP). Trials, 2018, vol. 19, pp. 693 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6302301/Younossian A. B., Rochat T., Ketterer J.-P., Wacker J., Janssens J.-P. High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis // Eur. Respir. J. – 2005. – Vol. 26. – Р. 462-464.Younossian A.B., Rochat T., Ketterer J.P., Wacker J., Janssens J.P. High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis. Eur. Respir. J., 2005, vol. 26, pp. 462-464.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.