tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2019-97-7-48-55tiblj-1315Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESНеэффективность вакцины BCG для защиты от туберкулезной инфекции у мышей линии B10.M (H2f) и иммунный ответ на антигены микобактерийНеэффективность вакцины BCG для защиты от туберкулезной инфекции у мышей линии B10.M (H2f) и иммунный ответ на антигены микобактерийКоротецкаяМ. В.KorotetskаyaM. V.

Коротецкая Мария Валерьевна - и. о. старшего научного сотрудника лаборатории иммуногенетики.

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2, тел.: 8 (499) 785-90-72

Maria V. Korotetskaya - Acting Senior Researcher of Immunogenetics Laboratory.

2, Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564, Phone: +7 (499) 785-90-72

mkorotetskaya@gmail.comБайкузинаП. Г.BаykuzinаP. G.

Байкузина Полина Георгиевна - студентка 5-го курса факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М. В. Ломоносова.

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2, тел.: 8 (499) 785-90-72

Polina G. Baykuzina - Student of the 5th Year at the Biomedical Engineering and Informatics Department, Lomonosov Moscow State University.

2, Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564, Phone: +7 (499) 785-90-72

Polina1234509@mail.ruАптА. С.АptA. S.

Апт Александр Соломонович - заведующий лабораторией иммуногенетики.

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2, тел.: 8 (499) 785-90-72

Aleksandr S. Apt - Head of Immunogenetics Laboratory.

2, Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564, Phone: +7 (499) 785-90-72

Alexapt151@gmail.comФГБНУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулезаРоссияCentral Tuberculosis Research InstituteRussian Federation2019070820199774855Copyright © Коротецкая М.В., Байкузина П.Г., Апт А.С., 20192019Коротецкая М.В., Байкузина П.Г., Апт А.С.Korotetskаya M.V., Bаykuzinа P.G., Аpt A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1315Цель исследования

Цель исследования: выявить особенности иммунного ответа, из-за которых вакцина BCG неэффективна у мышей, несущих аллель H2f главного комплекса тканевой совместимости.

Материалы и методы

Материалы и методы. Инбредные линии мышей B10.M (H2f) и B10 (H2b), вакцинированных и не вакцинированных BCG и зараженных M. tuberculosis H37Rv, сравнивали по срокам выживания после заражения, количеству микобактерий в легких, способности Т-лимфоцитов распознавать антигены микобактерий и продуцировать интерферон-γ (IFN-γ) в ответ на антигены микобактерий и неспецифическую стимуляцию Т-рецептора.

Результаты

Результаты. Установлено, что мышей линии В10.М отличает специфическая неспособность Т-клеток лимфоидных органов (селезенка) и легких продуцировать IFN-γ в ответ на длительную стимуляцию антигенами микобактерий при хронической инфекции, хотя распознавание этих антигенов, а также способность продуцировать IFN-γ в ответ на неспецифическое связывание Т-рецепторов антителами анти-CD3 была полностью сохранена. Показали, что дефект по продукции IFN-γ проявляется на поздней стадии инфекции независимо от предварительной вакцинации BCG, и выдвинули гипотезу, что он, скорее, связан с феноменом специфического «иммунологического истощения» Т-клеток у мышей, несущих некоторые аллельные варианты комплекса Н2. 

Objective

Objective: to identify specific features of the immune response making BCG vaccine ineffective in mice carrying H2f allele of the main complex of tissue compatibility.

Subjects and methods

Subjects and methods. Inbred lines of B10.M (H2f) and B10 (H2b) mice vaccinated and not vaccinated with BCG and infected with M. tuberculosis H37Rv, were compared in terms of survival after the infection, the number of mycobacteria in the lungs, the ability of T-lymphocytes to recognize mycobacterial antigens and produce interferon-γ (IFN-γ ) in response to mycobacterial antigens and non-specific stimulation of T-receptors.

генетический контрольтуберкулезкомплекс Н2BCGIFN-γТ-лимфоцитыgenetic controltuberculosisH2 complexBCGIFN-γТ-lymphocytesReferencesПичугин А. В., Апт А. С. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции // Пробл. туб. ‒ 2005. ‒ № 12. ‒ С. 3-7.Pichugin А.V., Аpt А.S. Cellular apoptosis of the immune system in case of tuberculous infection. Probl. Tub., 2005, no. 12, pp. 3-7. (In Russ.)Adu H. O., Curtis J., & Turk J. L. Role of the major histocompatibility complex in resistance and granuloma formation in response to Mycobacterium lepraemurium infection // Infect. Immun. ‒ 1983. ‒ Vol. 40, № 2. ‒ Р. 720-725.Adu H.O., Curtis J., & Turk J.L. Role of the major histocompatibility complex in resistance and granuloma formation in response to Mycobacterium lepraemurium infection. Infect. Immun., 1983, vol. 40, no. 2, pp. 720-725.Apt A. S., Avdienko V. G., Nikonenko B. V., Kramnik I. B., Moroz A. M., Skamene E. Distinct H-2 complex control of mortality, and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG‐vaccinated mice // Clin. Exp. Immunol. ‒ 1993. ‒ Vol. 94, № 2. ‒ P. 322-329.Apt A.S., Avdienko V.G., Nikonenko B.V., Kramnik I.B., Moroz A.M., Skamene E. Distinct H-2 complex control of mortality, and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG‐vaccinated mice. Clin. Exp. Immunol., 1993, vol. 94, no. 2, pp. 322-329.Brett S., Orrell J. M., Beck J., Ivanyi J. Influence of H-2 genes on growth of Mycobacterium tuberculosis in the lungs of chronically infected mice // Immunol. ‒ 1992. ‒ Vol. 76, № 1. ‒ P. 129.Brett S., Orrell J.M., Beck J., Ivanyi J. Influence of H-2 genes on growth of Mycobacterium tuberculosis in the lungs of chronically infected mice. Immunol., 1992, vol. 76, no. 1, pp. 129.Cadena A. M., Fortune S. M., Flynn J. L. Heterogeneity in tuberculosis // Nat. Rev. Immunol. ‒ 2017. ‒ Vol. 17, № 11. ‒ P. 691.Cadena A.M., Fortune S.M., Flynn J.L. Heterogeneity in tuberculosis. Nat. Rev. Immunol., 2017, vol. 17, no. 11, pp. 691.Clarke A. J., Simon A. K. Autophagy in the renewal, differentiation and homeostasis of immune cells // Nat. Rev. Immunol. ‒ 2018. ‒ Dec 7.Clarke A.J., Simon A.K. Autophagy in the renewal, differentiation and homeostasis of immune cells. Nat. Rev. Immunol., 2018, Dec 7.Fogel N. Tuberculosis: a disease without boundaries // Tuberculosis. ‒ 2015. ‒ Vol. 95, № 5. ‒ P. 527-531.Fogel N. Tuberculosis: a disease without boundaries. Tuberculosis, 2015, vol. 95, no. 5, pp. 527-531.Hussain R., Shiratsuchi H., Ellner J. J., Wallis R. S. PPD-specific IgG1 antibody subclass upregulate tumour necrosis factor expression in PPD-stimulated monocytes: possible link with disease pathogenesis in tuberculosis // Clin. Exp. Immunol. ‒ 2000. ‒ Vol. 119, № 3. ‒ P. 449.Hussain R., Shiratsuchi H., Ellner J.J., Wallis R.S. PPD-specific IgG1 antibody subclass upregulate tumour necrosis factor expression in PPD-stimulated monocytes: possible link with disease pathogenesis in tuberculosis. Clin. Exp. Immunol., 2000, vol. 119, no. 3, pp. 449.Khan N., Vidyarthi, A., Amir, M., Mushtaq, K., & Agrewala, J. N. T-cell exhaustion in tuberculosis: pitfalls and prospects // Crit. Rev. Microbiol. ‒ 2017. ‒ Vol. 43, № 2. ‒ Р. 133-141.Khan N., Vidyarthi A., Amir M., Mushtaq K., & Agrewala J.N. T-cell exhaustion in tuberculosis: pitfalls and prospects. Crit. Rev. Microbiol., 2017, vol. 43, no. 2, pp. 133-141.Kondratieva E., Logunova N., Majorov K., Averbakh Jr. M., Apt A. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium // PloS one. ‒ 2010. ‒ Vol. 5, № 5. ‒ Р. e10515.Kondratieva E., Logunova N., Majorov K., Averbakh Jr.M., Apt A. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium. PloS one, 2010, vol. 5, no. 5, pp. e10515.Linge I., Dyatlov A., Kondratieva E., Avdienko V., Apt A., Kondratieva T. B-lymphocytes forming follicle-like structures in the lung tissue of tuberculosis-infected mice: Dynamics, phenotypes and functional activity // Tuberculosis. ‒ 2017. ‒ Vol. 102. ‒ Р. 16-23.Linge I., Dyatlov A., Kondratieva E., Avdienko V., Apt A., Kondratieva T. B-lymphocytes forming follicle-like structures in the lung tissue of tuberculosis-infected mice: Dynamics, phenotypes and functional activity. Tuberculosis, 2017, vol. 102, pp. 16-23.Lyadova I. V., Eruslanov E. B., Yeremeev, V. V., Majorov K. B., Pichugin A.V., Nikonenko B. V., Khaidukov S. V., Kondratieva T. K., Apt A. S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease // J. Immunol. ‒ 2000. ‒ Vol. 165, № 10. ‒ Р. 5921-5931.Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Yeremeev, V.V., Majorov K.B., Pichugin A.V., Nikonenko B.V., Khaidukov S.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease. J. Immunol., 2000, vol. 165, no. 10, pp. 5921-5931.Nunes-Alves C., Booty M. G., Carpenter S. M., Jayaraman P., Rothchild A. C., Behar S. M. In search of a new paradigm for protective immunity to TB // Nat Rev Microbiol. ‒ 2014. ‒ Vol. 12, № 4. ‒ Р. 289.Nunes-Alves C., Booty M.G., Carpenter S.M., Jayaraman P., Rothchild A.C., Behar S.M. In search of a new paradigm for protective immunity to TB. Nat Rev Microbiol., 2014, vol. 12, no. 4, pp. 289.O’Garra A., Redford P. S., McNab F. W., Bloom C. I., Wilkinson R. J., Berry M. P. The immune response in tuberculosis // Ann. Rev. Immunol. ‒ 2013. ‒ Vol. 31. ‒ Р. 475-527.O’Garra A., Redford P.S., McNab F.W., Bloom C.I., Wilkinson R.J., Berry M.P. The immune response in tuberculosis. Ann. Rev. Immunol., 2013, vol. 31, pp. 475-527.Park C. O., Kupper T. S. The emerging role of resident memory T cells in protective immunity and inflammatory disease // Nature Med. ‒ 2015. ‒ Vol. 21, № 7. ‒ Р. 688.Park C.O., Kupper T.S. The emerging role of resident memory T cells in protective immunity and inflammatory disease. Nature Med., 2015, vol. 21, no. 7, pp. 688.Pichugin A. V., Petrovskaya S. N., Apt A. S. H2 complex controls CD4/CD8 ratio, recurrent responsiveness to repeated stimulations, and resistance to activation‐induced apoptosis during T cell response to mycobacterial antigens // J. Leukocyte Biol. ‒ 2006. ‒ Vol. 79, № 4. ‒ Р. 739-746.Pichugin A.V., Petrovskaya S.N., Apt A.S. H2 complex controls CD4/CD8 ratio, recurrent responsiveness to repeated stimulations, and resistance to activation‐induced apoptosis during T cell response to mycobacterial antigens. J. Leukocyte Biol., 2006, vol. 79, no. 4, pp. 739-746.Radaeva T. V., Kondratieva E. V., Sosunov V. V., Majorov K. B., Apt A. A human-like TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model // Tuberculosis. ‒ 2008. ‒ Vol. 88, № 6. ‒ Р. 576-585.Radaeva T.V., Kondratieva E.V., Sosunov V.V., Majorov K.B., Apt A. A human-like TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model. Tuberculosis, 2008, vol. 88, no. 6, pp. 576-585.Radaeva T. V., Nikonenko B. V., Mischenko V. V., Averbakh Jr M. M., Apt A. S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice // Tuberculosis. ‒ 2005. ‒ Vol. 85, № 1-2. ‒ Р. 65-72.Radaeva T.V., Nikonenko B.V., Mischenko V.V., Averbakh Jr M.M., Apt A.S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice. Tuberculosis, 2005, vol. 85, no. 1-2, pp. 65-72.Repasy T., Lee J., Marino S., Martinez N., Kirschner D. E., Hendricks G., Kornfeld H. Intracellular bacillary burden reflects a burst size for Mycobacterium tuberculosis in vivo // PLoS Pathogens. ‒ 2013. ‒ Vol. 9, № 2. ‒ Р. e1003190.Repasy T., Lee J., Marino S., Martinez N., Kirschner D.E., Hendricks G., Kornfeld H. Intracellular bacillary burden reflects a burst size for Mycobacterium tuberculosis in vivo. PLoS Pathogens., 2013, vol. 9, no. 2, pp. e1003190.Roche P. W., Triccas J. A., Winter N. BCG vaccination against tuberculosis: past disappointments and future hopes // Trends Microbiol. ‒ 1995. ‒ Vol. 3, № 10. ‒ Р. 397-401.Roche P.W., Triccas J.A., Winter N. BCG vaccination against tuberculosis: past disappointments and future hopes. Trends Microbiol., 1995, vol. 3, no. 10, pp. 397-401.Seder R. A., Darrah P. A., Roederer M. T-cell quality in memory and protection: implications for vaccine design // Nat. Rev. Immunol. ‒ 2008. ‒ Vol. 8, № 4. ‒ Р. 247.Seder R.A., Darrah P.A., Roederer M. T-cell quality in memory and protection: implications for vaccine design. Nat. Rev. Immunol., 2008, vol. 8, no. 4, pp. 247.Singh S. P. N., Mehra N. K., Dingley H. B., Pande J. N., Vaidya, M. C. Human leukocyte antigen (HLA)-linked control of susceptibility to pulmonary tuberculosis and association with HLA-DR types // J. Infect. Dis. ‒ 1983. ‒ Vol. 148, № 4. ‒ Р. 676-681.Singh S.P.N., Mehra N.K., Dingley H.B., Pande J.N., Vaidya, M.C. Human leukocyte antigen (HLA)-linked control of susceptibility to pulmonary tuberculosis and association with HLA-DR types. J. Infect. Dis., 1983, vol. 148, no. 4, pp. 676-681.Smith C. M., Proulx M. K., Olive A. J., Laddy D., Mishra B. B., Moss C., Gutierrez N. M., Bellerose M. M., Barreira-Silva P., Phuah J. Y., Baker R. E., Behar S. M., Kornfeld H., Evans T. G., Beamer G., Sassetti C. M. Tuberculosis susceptibility and vaccine protection are independently controlled by host genotype // MBio. ‒ 2016. ‒ Vol. 7, № 5. ‒ Р. e01516-16.Smith C.M., Proulx M.K., Olive A.J., Laddy D., Mishra B.B., Moss C., Gutierrez N.M., Bellerose M.M., Barreira-Silva P., Phuah J.Y., Baker R.E., Behar S.M., Kornfeld H., Evans T.G., Beamer G., Sassetti C.M. Tuberculosis susceptibility and vaccine protection are independently controlled by host genotype. MBio., 2016, vol. 7, no. 5, pp. e01516-16.Ulrichs T., Kosmiadi G. A., Trusov V., Jörg S., Pradl L., Titukhina M., Kaufmann S. H. Human tuberculous granulomas induce peripheral lymphoid follicle‐like structures to orchestrate local host defence in the lung // J. Pathol. ‒ 2004. ‒ Vol. 204, № 2. ‒ Р. 217-228.Ulrichs T., Kosmiadi G.A., Trusov V., Jörg S., Pradl L., Titukhina M., Kaufmann S.H. Human tuberculous granulomas induce peripheral lymphoid follicle‐like structures to orchestrate local host defence in the lung. J. Pathol., 2004, vol. 204, no. 2, pp. 217-228.Yan B. S., Pichugin A. V., Jobe O., Helming L., Eruslanov E. B., Gutiérrez-Pabello J. A., Kramnik I. Progression of pulmonary tuberculosis and efficiency of bacillus Calmette-Guerin vaccination are genetically controlled via a common sst1-mediated mechanism of innate immunity // J. Immunol. ‒ 2007. ‒ Vol. 179, № 10. ‒ Р. 6919-6932.Yan B.S., Pichugin A.V., Jobe O., Helming L., Eruslanov E.B., Gutiérrez-Pabello J.A., Kramnik I. Progression of pulmonary tuberculosis and efficiency of bacillus Calmette-Guerin vaccination are genetically controlled via a common sst1-mediated mechanism of innate immunity. J. Immunol., 2007, vol. 179, no. 10, pp. 6919-6932.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.