tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2020-98-6-40-46tiblj-1434Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЭффективность лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью у пациентов с разным генотипом по генам ферментов биотрансформации CYP2В6 и NAT2Efficacy of treatment of extensive drug resistant tuberculosis in patients with different genotypes in the biotransformation enzyme genes of CYP2B6 and NAT2ЮнусбаеваМ. М.YunusbаevаM. M.

Юнусбаева Миляуша Мусиевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека.

450054, г. Уфа, Проспект Октября, д. 71.

Milyausha M. Yunusbaeva, Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher of Molecular Human Genetics Laboratory.

71, Octyabrya Ave., Ufa, 450054.

milyausha_ufa@mail.ruБородинаЛ. Я.BorodinаL. Ya.

Бородина Лилия Явдатовна, врач-фтизиатр высшей категории, заведующая отделением для больных туберкулезом с МЛУ возбудителя.

450080, г. Уфа, ул. С. Агиша, д. 4.

Тел.: +7 (347) 228-45-14.

Liliya Ya. Borodina, Phthisiologist of Superior Merit, Head of MDR Tuberculosis Department.

4, Agisha St., Ufa, 450080.

Phone: +7 (347) 228-45-14.

liliboro@mail.ruБилаловФ. С.BilаlovF. S.

Билалов Фаниль Салимович, доктор медицинских наук, доцент кафедры лабораторной диагностики.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3.

Fanil S. Bilalov, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of Laboratory Diagnostics Department.

3, Lenina St., Ufa, 450008.

bilalov@bk.ruШариповР. А.ShаripovR. A.

Шарипов Рауль Ахнафович, главный врач.

450080, г. Уфа, ул. С. Агиша, д. 4.

Тел.: +7 (347) 228-45-14.

Raul A. Sharipov, Head Physician.

4, Agisha St., Ufa, 450080.

Phone: +7 (347) 228-45-14.

ufa.rkptd@doktorrb.ruНасибуллинТ. Р.NаsibullinT. R.

Насибуллин Тимур Русланович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

450054, г. Уфа, Проспект Октября, д. 71.

Timur R. Nasibullin, Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher.

71, Octyabrya Ave., Ufa, 450054.

nasibullintr@yandex.ruЮнусбаевБ. Б.YunusbаevB. B.

Юнусбаев Баязит Булатович, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории эволюционной геномики.

50090, Эстония, г. Тарту, Ülikooli 18.

Bayazit B. Yunusbaev, Candidate of Biological Sciences, Leading Researcher of Evolution Genomics Laboratory.

18 Ülikooli, Tartu, Estonia, 50090

yunusbb@inbox.ruФГБУН «Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра» Российской академии наукРоссияBiochemistry and Genetics Institute of Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of SciencesRussian FederationГБУЗ «Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер»РоссияRepublican Clinical TB DispensaryRussian FederationФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»РоссияBashkiriya State Medical UniversityRussian FederationТартуский университетЭстонияUniversity of TartuEstonia2020100720209864046Copyright © Юнусбаева М.М., Бородина Л.Я., Билалов Ф.С., Шарипов Р.А., Насибуллин Т.Р., Юнусбаев Б.Б., 20202020Юнусбаева М.М., Бородина Л.Я., Билалов Ф.С., Шарипов Р.А., Насибуллин Т.Р., Юнусбаев Б.Б.Yunusbаevа M.M., Borodinа L.Y., Bilаlov F.S., Shаripov R.A., Nаsibullin T.R., Yunusbаev B.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1434Цель исследования

Цель исследования: оценить эффективность лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ-ТБ) у пациентов с разным генотипом по генам системы биотрансформации NAT2 (rs1041983, rs1799930, rs1799931, rs1801280) и CYP2B6 (rs3745274).

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследовании приняли участие пациенты, проходившие стационарное лечение в ГБУЗ «Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер» г. Уфы с 2016 по 2018 г. Группа ШЛУ-ТБ ‒ 210 человек, контрольная группа ‒ 343 здоровых донора. Молекулярно-генетические анализы проводили на образцах ДНК, выделенных из лейкоцитов периферической крови. Генотипирование полиморфных локусов осуществляли методом конкурентной аллель-специфической полимеразной цепной реакции (KASP).

Результаты

Результаты. Выявлена ассоциация полиморфных локусов rs1799931 гена NAT2 и rs3745274 гена CYP2B6 с риском развития ШЛУ-ТБ. Методом регрессионного анализа установлены комбинации генотипов-предикторов rs1799931*G/A × rs3745274*G/T и rs1799931*G/G × rs37455274*(G/G+T/T), значительно снижающих эффективность лечения ШЛУ-ТБ.

The objective of the study: to evaluate the efficacy of treatment of extensive drug resistant tuberculosis (XDR-TB) in patients with different genotypes in the biotransformation system NAT2 (rs1041983, rs1799930, rs1799931, rs1801280) and CYP2B6 genes (rs3745274).

Subjects and methods

Subjects and methods. The study involved patients undergoing in-patient treatment at Republican Clinical TB Dispensary in Ufa from 2016 to 2018. XDR TB group included 210 people; the control group included 343 healthy donors. Molecular genetic analysis was performed on DNA samples isolated from peripheral blood leukocytes. Genotyping of polymorphic loci was carried out by kompetitive allele specific PCR (KASP).

Results

Results. It was revealed that polymorphic loci rs1799931 of NAT2 gene and rs3745274 of CYP2B6 gene were associated with the risk of developing XDR TB. Regression analysis detected combinations of the predictor genotypes of rs1799931*G/A × rs3745274*G/T and rs1799931*G/G × rs37455274*(G/G+T/T), that significantly reduce efficacy of XDR TB treatment.

туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью возбудителяоднонуклеотидный полиморфизмаллельгенотипextensive drug resistance tuberculosissingle nucleotide polymorphismallelegenotypeИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках исследовательского проекта № 17-44-020697.This study was financially supported by the Russian Foundation for Fundamental Research as part of Research Project No. 17-44-020697.ReferencesМожокина Г. Н., Казаков А. В., Елистратова Н. А., Попов С. А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом // Туб. и болезни легких. – 2016. – Т. 94, № 4. – С. 6-12.Mozhokina G.N., Kazakov А.V., Elistratova N.А., Popov S.А. Biotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases, 2016, vol. 94, no. 4, pp. 6-12. (In Russ.)Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины».Edict no. 186 by the Russian Ministry of Health dated April 24, 2018, On Approval of the Concept of Predictive, Preventive and Personalized medicine.(In Russ.)Jakulin A., Bratko I. Testing the significance of attribute interactions. Proceedings of the Twenty-first International Conference on Machine Learning (ICML-2004) // Eds. R. Greiner, D. Schuurmans. – Banff, Canada, 2004. – P. 409-416.Jakulin A., Bratko I. Testing the significance of attribute interactions. Proceedings of the Twenty-first International Conference on Machine Learning (ICML-2004). Eds. R. Greiner, D. Schuurmans. Banff, Canada, 2004, pp. 409-416.Mathew C. G. P. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA. In: Walker J. M. (eds) Nucleic Acids. Methods in Molecular Biology. ‒ 1984. ‒ Vol. 2. Humana Press. ‒ P. 154-344.Mathew C.G.P. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA. In: Walker J.M. (eds) Nucleic Acids. Methods in Molecular Biology. 1984, vol. 2, Humana Press. pp. 154-344.Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D. J., Davies G., Jorgensen A. L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2019. – Vol. 23, № 3. – P. 293-305.Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D.J., Davies G., Jorgensen A.L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2019, vol. 23, no. 3, pp. 293-305.Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D., Davies G., Jorgensen A. CYP genetic variants and toxicity related to anti-tubercular agents: a systematic review and meta-analysis // Syst. Rev. – 2018. – Vol. 7, № 1. – P. 204.Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D., Davies G., Jorgensen A. CYP genetic variants and toxicity related to anti-tubercular agents: a systematic review and meta-analysis. Syst. Rev., 2018, vol. 7, no. 1, pp. 204.Wattanapokayakit S., Mushiroda T., Yanai H., Wichukchinda N., Chuchottawon C., Nedsuwan S., Rojanawiwat A., Denjanta S., Kantima T., Wongyai J., Suwankesawong W., Rungapiromnan W., Kidkeukarun R., Bamrungram W., Chaiwong A., Suvichapanich S., Mahasirimongkol S., Tokunaga K. NAT2 slow acetylator associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Thai patients // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2016. – Vol. 20, № 10. – P. 1364-1369.Wattanapokayakit S., Mushiroda T., Yanai H., Wichukchinda N., Chuchottawon C., Nedsuwan S., Rojanawiwat A., Denjanta S., Kantima T., Wongyai J., Suwankesawong W., Rungapiromnan W., Kidkeukarun R., Bamrungram W., Chaiwong A., Suvichapanich S., Mahasirimongkol S., Tokunaga K. NAT2 slow acetylator associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Thai patients. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2016, vol. 20, no. 10, pp. 1364-1369.Werely C. J., Donald P. R., van Helden P. D. NAT2 polymorphisms and their influence on the pharmacology and toxicity of isoniazid in TB patients // Per. Med. ‒ 2007. ‒ № 4. – P. 123-131.Werely C.J., Donald P.R., van Helden P.D. NAT2 polymorphisms and their influence on the pharmacology and toxicity of isoniazid in TB patients. Per. Med., 2007, no. 4, pp. 123-131.Zanger U. M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation // Pharmacol Ther. – 2013. – № 138. – P. 103-141.Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther., 2013, no. 138, pp. 103-141.Zhou S. F., Liu J. P., Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact // Drug. Metab. Rev. – 2009. – Vol. 41, № 2. – P. 289-295.Zhou S.F., Liu J.P., Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug. Metab. Rev., 2009, vol. 41, no. 2, pp. 289-295.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.