tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2020-98-7-56-62tiblj-1445Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМногофакторный анализ результатов применения бедаквилина в терапии МЛУ/ШЛУ-туберкулеза легкихThe multivariate analysis of results of bedaquiline use in the therapy of MDR/XDR pulmonary tuberculosisСтавицкаяН. В.StavitskayaN. V.

Ставицкая Наталия Васильевна, доктор медицинских наук, исполняющая обязанности директора

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, д. 81А 

Тел.: 8 (383) 203-78-25

Natalia V. Stavitskaya, Doctor of Medical Sciences, Acting Director

81a, Okhotskaya St., Novosibirsk, 630040 

Phone: +7 (383) 203-78-25

director@nsk-niit.ruФелькерИ. Г.FelkerI. G.

Фелькер Ирина Геннадьевна, заведующая научно-организационным отделом

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, д. 81А 

Тел.: 8 (383) 203-76-91

Irina G. Felker, Head of Scientific Organizational Department

81a, Okhotskaya St., Novosibirsk, 630040 

Phone: +7 (383) 203-76-91

felkeririna.nniit@gmail.comЖуковаЕ. М.ZhukovaE. M.

Жукова Елена Михайловна, ведущий научный сотрудник

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, д. 81А

Тел.: 8 (383) 203-83-57

Elena M. Zhukova, Leading Researcher

81a, Okhotskaya St., Novosibirsk, 630040

Phone: +7 (383) 203-83-57

zhukovaem@ngs.ruТлифА. И.TlifА. I.

Тлиф Асиет Исмаиловна, врач-эндокринолог

141132, Московская область, Щелковский район, д. Сукманиха, влад. 1Б

Тел.: 8 (496) 255-80-28

Asiet I. Tlif, Endocrinologist

1b, Village of Sukmanikha, Schelkovsky Raion, Moscow Region, 141132

Phone: +7 (496) 255-80-28

asena-86@mail.ruДоктороваН. П.DoktorovaN. P.

Докторова Наталья Петровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, корп. 2

Natalia P. Doktorova, Candidate of Medical Sciences, Researcher

Build. 2, 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473

drndok@mail.ruКудлайД. А.KudlayD. А.

Кудлай Дмитрий Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии Института фармации

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Тел.: +7 (499) 248-05-53

Dmitry A. Kudlay, Doctor of Medical Sciences, Professor of Pharmacology Department of Pharmacy Institute

8, Bd. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991

Phone: +7 (499) 248-05-53

D624254@gmail.comФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза» МЗ РФРоссияNovosibirsk Tuberculosis Research InstituteRussian FederationГБУЗ МО «Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер» МЗ РФРоссияMoscow Regional Clinical TB DispensaryRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний»РоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious DiseasesRussian FederationФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский университет); ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА РоссииРоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Immunology Research Institute by the Russian Federal Medical Biological AgencyRussian Federation2020150820209875662Copyright © Ставицкая Н.В., Фелькер И.Г., Жукова Е.М., Тлиф А.И., Докторова Н.П., Кудлай Д.А., 20202020Ставицкая Н.В., Фелькер И.Г., Жукова Е.М., Тлиф А.И., Докторова Н.П., Кудлай Д.А.Stavitskaya N.V., Felker I.G., Zhukova E.M., Tlif А.I., Doktorova N.P., Kudlay D.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1445

Цель исследования: провести многофакторный анализ результатов лечения пациентов с туберкулезом с множественной/широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ/ШЛУ-ТБ), в том числе при ВИЧ-инфекции, режимы химиотерапии которых включали бедаквилин. Материалы и методы: в ретроспективном двуцентровом исследовании у 70 пациентов с МЛУ/ШЛУ-ТБ проведен многофакторный анализ результатов лечения с использованием бедаквилинсодержащего режима химиотерапии. Результаты: проведенный многофакторный анализ продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость бедаквилинсодержащих режимов химиотерапии при МЛУ/ШЛУ-ТБ, даже несмотря на длительное неэффективное лечение пациентов в прошлом. Пролонгированный прием бедаквилина более 24 нед. не был ассоциирован с высоким уровнем нежелательных побочных реакций. Установлено, что значительный вклад в положительный исход химиотерапии вносило применение циклосерина/тиризидона. Факторами, ассоциированными с худшими исходами лечения, являлись: возраст более 60 лет, наличие сопутствующей хронической обструктивной болезни легких, алкогольной и/или наркотической зависимости, курение.

The objective of the study: to perform the multivariate analysis of treatment outcomes in patients with multiple/extensive drug resistant tuberculosis (MDR/XDR TB), including those with HIV infection, whose chemotherapy regimens included bedaquiline. Subjects and methods: 70 patients with MDR/XDR TB were enrolled in the retrospective two-center study, the multivariate analysis of treatment outcomes with bedaquiline-containing regimen was carried out. Results: the performed multivariate analysis demonstrated high efficacy and good tolerability of bedaquiline-containing regimens for MDR/XDR TB treatment even despite the continuous ineffective treatment of patients in the past. The prolonged intake of bedaquiline for more than 24 weeks was not associated with a high level of adverse reactions. It was found that the use of cycloserine/terizidone made a significant contribution to the favorable outcome of chemotherapy. The factors associated with the most unfavorable treatment outcomes were the following: age above 60 years, concurrent chronic obstructive pulmonary disease, alcohol and/or drug addiction, and smoking.

туберкулез легкихмножественная лекарственная устойчивостьмногофакторный анализлечениебедаквилинхимиотерапияpulmonary tuberculosismultiple drug resistancemultivariate analysistreatmentbedaquilinechemotherapyReferencesБаласанянц Г. С. Опыт использования бедаквилина в комплексном лечении пациентов с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией // Туб. и болезни легких. – 2017. – Т. 95, № 9. – С. 49-54.Balasanyants G.S. Experience of using bedaquiline in the multimodality therapy of tuberculosis patients with concurrent HIV infection. Tuberculosis and Lung Diseases, 2017, vol. 95, no. 9, pp. 49-54. (In Russ.)Борисов С. Е., Филлипов А. В., Иванова Д. А., Иванушкина Т. Н., Литвинова Н. В., Гармаш Ю. Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туб. и болезни легких. – 2019. – Т. 97, № 5. – С. 28-40.Borisov S.E., Fillipov А.V., Ivanova D.А., Ivanushkina T.N., Litvinova N.V., Garmash Yu.Yu. Efficacy and safety of chemotherapy regimens with bedaquiline in patients with respiratory tuberculosis: immediate and final results. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 5, pp. 28-40. (In Russ.)Васильева И. А., Самойлова А. Г., Ловачева О. В., Черноусова Л. Н., Багдасарян Т. Р. Влияние разных противотуберкулезных и антибактериальных препаратов на эффективность лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туб. и болезни легких. ‒ 2017. ‒ Т. 95, № 10. ‒ С. 9-16. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-10-9-15.Vasilyeva I.А., Samoylova А.G., Lovacheva O.V., Chernousova L.N., Bagdasaryan T.R. The effect of different TB drugs and antimicrobial agents on the efficacy of treatment of tuberculosis patients with multiple drug resistance. Tuberculosis and Lung Diseases, 2017, vol. 95, no. 10, pp. 9-16. (In Russ.) doi: 10.21292/2075-1230-2017-95-10-9-15.Голубчиков П. Н., Крук Е. А., Мишустин С. П., Петренко Т. И., Кудлай Д. А. Опыт лечения больных туберкулезом c широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, в том числе с длительным применением бедаквилина, в Томской области: непосредственные и отдаленные результаты // Туб. и болезни легких. ‒ 2019. – Т. 97, № 8. – С. 38-45.Golubchikov P.N., Kruk E.А., Mishustin S.P., Petrenko T.I., Kudlay D.А. Experience of treating extensive drug resistant tuberculosis patients including continuous use of bedaquiline, in Tomsk Region: immediate and postponed results. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 8, pp. 38-45. (In Russ.)Жукова Е. М., Вохминова Л. Г., Кудлай Д. А. Влияние современной химиотерапии туберкулеза с МЛУ/ШЛУ на изменение у больных интервала QT на ЭКГ // Туб. и болезни легких. – 2019. – Т. 97, № 11. – С. 19-22. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-11-19-22.Zhukova E.M., Vokhminova L.G., Kudlay D.А. The effect of the current chemotherapy of MDR/XDR tuberculosis on QT interval changes in ECG. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 11, pp. 19-22. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-11-19-22.Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Сиртуро (Sirturo®). Регистрационный номер: ЛП-002281. [Электронный ресурс] URL: http://www.ros-med.info/reestrls/info.php?action=info&id=26223. (Дата обращения 20.05.2020 г.).Use guidelines for Sirturo®. Registration number: ЛП-002281. (In Russ.) Epub., Available: http://www.ros-med.info/reestrls/info.php?action=info&id=26223. (Accessed 20.05.2020).Кондакова М. Н., Хабиров В. В., Жемков В. Ф., Шпаковская Л. Р., Дайновец А. В., Елькин А. В. Влияние бедаквилина на эффективность комплексной терапии туберкулеза органов дыхания // Туб. и болезни легких. – 2018. ‒ Т. 96, № 6. – С. 39-43.Kondakova M.N., Khabirov V.V., Zhemkov V.F., Shpakovskaya L.R., Daynovets А.V., Elkin А.V. Impact of bedaquiline on the efficacy of comprehensive therapy of respiratory tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 6, pp. 39-43. (In Russ.)Паролина Л. Е., Морозова Т. И., Отпущенникова О. Н., Разина А. Ю., Докторова Н. П. Клиническая эффективность лечения туберкулеза легких при множественной лекарственной устойчивости возбудителя // Туб. и болезни легких. – 2015. ‒ № 5. – С. 138-139.Parolina L.E., Morozova T.I., Otpuschennikova O.N., Razina А.Yu., Doktorova N.P. Clinical efficacy of pulmonary tuberculosis treatment with multiple drug resistance of mycobacteria. Tuberculosis and Lung Diseases, 2015, no. 5, pp. 138-139. (In Russ.)Пирогова Н. Д., Лешок С. Н., Щипунова Л. В., Белобородова Н. Г. Применение препарата бедаквилин в схеме лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у больной с ВИЧ-инфекцией // Туб. и болезни легких. – 2019. – Т. 97, № 10. – С. 53-58.Pirogova N.D., Leshok S.N., Schipunova L.V., Beloborodova N.G. Use of bedaquiline in the chemotherapy regimen for multiple drug resistant tuberculosis in the HIV positive patient. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 10, pp. 53-58. (In Russ.)Тихонов А. М., Буракова М. В., Ваниев Э. В., Романов В. В., Васильева И. А. Эффективность химиотерапии с применением бедаквилина у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя // Туб. и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 2. – С. 22-26.Tikhonov А.M., Burakova M.V., Vaniev E.V., Romanov V.V., Vasilyeva I.А. Efficiency of chemotherapy with bedaquiline in drug resistant pulmonary tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 2, pp. 22-26. (In Russ.)Тихонова Л. Ю., Соколова В. В., Тарасюк И. А., Екименко А. М., Черенкова М. А., Кудлай Д. А. Опыт применения препарата бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в Амурской области // Туб. и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 6. – С. 45-50.Tikhonova L.Yu., Sokolova V.V., Tarasyuk I.А., Ekimenko А.M., Cherenkova M.А., Kudlay D.А. Experience of treatment of multiple drug resistant tuberculosis patients with bedaquiline in Amur Region. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 6, pp. 45-50. (In Russ.)Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. ‒ М., 2015.Federalnye klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tuberkuleza organov dykhaniya s mnozhestvennoy i shirokoy lekarstennoy ustoichivostyu vozbuditelya. [Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis with multiple and extensive drug resistance]. Moscow, 2015.Borisov S. E., Dheda K., Enwerem M. et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 49, № 5. – P.1700387.Borisov S.E., Dheda K., Enwerem M. et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study. Eur. Respir. J., 2017, vol. 49, no. 5, pp. 1700387.Global tuberculosis report 2019 WHO/CDS/TB/2019.15– Geneva, World Health Organization, 2018. ‒ 283 р.Global tuberculosis report 2019 WHO/CDS/TB/2019.15, Geneva, World Health Organization, 2018. 283 p.Guglielmetti L., Jaspard M., Le Du D., Lachatre M., Marigot-Outtandy D., Bernard C., Veziris N., Robert J., Yazdanpanah Y., Caumes E., Frechet-Jachym M. Long-term outcome and safety of prolonged bedaquiline treatment for multidrug-resistant tuberculosis // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 49. ‒ Р. 1601799.Guglielmetti L., Jaspard M., Le Du D., Lachatre M., Marigot-Outtandy D., Bernard C., Veziris N., Robert J., Yazdanpanah Y., Caumes E., Frechet-Jachym M. Long-term outcome and safety of prolonged bedaquiline treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Eur. Respir. J., 2017, vol. 49, pp. 1601799.Jones J., Mudaly V., Voget J., Naledi T., Maartens G., Cohen K. Adverse drug reactions in South African patients receiving bedaquiline-containing tuberculosis treatment: an evaluation of spontaneously reported cases // BMC Infect. Dis. – 2019. – Vol. 19, № 1. ‒ Р. 544.Jones J., Mudaly V., Voget J., Naledi T., Maartens G., Cohen K. Adverse drug reactions in South African patients receiving bedaquiline-containing tuberculosis treatment: an evaluation of spontaneously reported cases. BMC Infect. Dis., 2019, vol. 19, no. 1, pp. 544.Kim J. H., Kwon O. J., Kim Y. S., Park M. S., Hwang S., Shim T. S. Bedaquiline in multidrug-resistant tuberculosis treatment: Safety and efficacy in a Korean subpopulation // Respir. Investig. – 2020. – Vol. 58, № 1. – P. 45-51.Kim J.H., Kwon O.J., Kim Y.S., Park M.S., Hwang S., Shim T.S. Bedaquiline in multidrug-resistant tuberculosis treatment: Safety and efficacy in a Korean subpopulation. Respir. Investig., 2020, vol. 58, no. 1, pp. 45-51.Mbuagbaw L., Guglielmetti L., Hewison C. et al. Outcomes of Bedaquiline treatment in patients with multidrug-resistant tuberculosis // Emerg. Infect. Dis. – 2019. – Vol 25, № 5. – P. 936-943.Mbuagbaw L., Guglielmetti L., Hewison C. et al. Outcomes of Bedaquiline treatment in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Emerg. Infect. Dis., 2019, vol. 25, no. 5, pp. 936-943.O'Donnell M. R., Padayatchi N., Daftary A., Orrell C., Dooley K. E., Rivet Amico K., Friedland G. Antiretroviral switching and bedaquiline treatment of drug-resistant tuberculosis HIV co-infection // Lancet HIV. – 2019. – Vol. 6, № 3. ‒ Р. e201-e204.O'Donnell M.R., Padayatchi N., Daftary A., Orrell C., Dooley K.E., Rivet Amico K., Friedland G. Antiretroviral switching and bedaquiline treatment of drug-resistant tuberculosis HIV co-infection. Lancet HIV, 2019, vol. 6, no. 3, pp. e201-e204.Pym A. S., Diacon A. H., Tang S. J. et al. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis // Eur. Respir. J. – 2016. – Vol. 47, № 2. ‒ Р. 564-574.Pym A.S., Diacon A.H., Tang S.J. et al. Bedaquiline in the treatment of multidrugand extensively drug-resistant tuberculosis. Eur. Respir. J., 2016, vol. 47, no. 2, pp. 564-574.Schnippel K., Ndjeka N., Maartens G. et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study // Lancet Respir. Med. – 2018. – Vol. 6, № 9. ‒ Р. 699-706.Schnippel K., Ndjeka N., Maartens G. et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir. Med., 2018, vol. 6, no. 9, pp. 699-706.World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. – Geneva, World Health Organization, 2019. (Epub.), Available at: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/ (Accessed 29.05.2020).World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. Geneva, World Health Organization, 2019. (Epub.), Available at: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/ (Accessed 29.05.2020).Wu S., Zhang Y., Sun F. et al. Adverse events associated with the treatment of multidrug resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Ther. – 2013. (Epub.), Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0061918/ (Accessed 29.05.2020).Wu S., Zhang Y., Sun F. et al. Adverse events associated with the treatment of multidrug resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Ther., 2013, (Epub.), Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0061918/ (Accessed 29.05.2020).Zhao Y., Fox T., Manning K. et al. Improved treatment outcomes with Bedaquiline when substituted for second-line injectable agents in multidrug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study // Clin. Infect. Dis. – 2019. – Vol. 68, № 9. ‒ Р. 1522-1529.Zhao Y., Fox T., Manning K. et al. Improved treatment outcomes with Bedaquiline when substituted for second-line injectable agents in multidrug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Clin. Infect. Dis., 2019, vol. 68, no. 9, pp. 1522-1529.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.