tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2021-99-1-33-39tiblj-1500Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПерсонифицированная ранняя диагностика и прогнозирование течения туберкулезной инфекции у детей с выделением предикторов латентной туберкулезной инфекции и туберкулезаPersonalized early diagnosis and prediction of the tuberculosis infection course in children identifying predictors of latent tuberculosis infection and tuberculosisПлехановаМ. А.PlekhanovaM. A.

Плеханова Мария Александровна - доцент кафедры педиатрии.

Maria A. Plekhanova - Associate Professor of Pediatrics Department.

12, Lenina St., Omsk, 644099, Phone: +7 (3812) 36-16-47

pediatria-pdo@mail.ruАксеноваВ. А.AksenovaV. A.

Аксенова Валентина Александровна - заведующая отделом туберкулеза у детей и подростков, главный внештатный специалист - детский фтизиатр МЗ РФ.

Valentina A. Aksenova - Head of Department for Tuberculosis in Children and Adolescents, Chief Pediatric TB Expert.

Build. 2, 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473, Phone: +7 (495) 631-11-12

v.a.aksenova@mail.ruКривцоваЛ. А.KrivtsovaL. A.

Кривцова Людмила Алексеевна - заведующая кафедрой педиатрии.

644099, Омск, ул. Ленина, д. 12

Liudmila A. Krivtsova - Head of Pediatrics Department.

12, Lenina St., Omsk, 644099

pediatria-pdo@mail.ruФГБОУ ВО Омский государственный медицинский университет МЗ РФРоссияOmsk State Medical UniversityRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious DiseasesRussian Federation2021020220219913339Copyright © Плеханова М.А., Аксенова В.А., Кривцова Л.А., 20212021Плеханова М.А., Аксенова В.А., Кривцова Л.А.Plekhanova M.A., Aksenova V.A., Krivtsova L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1500Цель исследования

Цель исследования: определение предикторов развития латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) и туберкулеза у детей и подростков.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено исследование, включающее определение индуцированного ИФН-Y и оценку генотипов полиморфного варианта гена IFNG (T-1488C) среди 310 детей в возрасте до 18 лет: с туберкулезом, инфицированных микобактериями туберкулеза (МБТ) и не инфицированных МБТ.

Результат исследования

Результат исследования. Установлено, что основными предикторами развития ЛТИ являлись медико-биологические факторы, для прогрессирования ЛТИ - социальные факторы. Маркером высокого риска развития туберкулеза (ОШ = 4,667, 95%-ный ДИ 1,24-17,62; p = 0,008) как при первичном (47,5%), так и вторичном (65,0%) по генезу варианту заболевания и его неблагоприятном течении является гетерозиготный генотип IFNG (T-1488C). Вероятный риск прогрессирования туберкулеза при данном варианте установлен на уровне 74,07% (95%-ный ДИ 63,54-82,43%).

Маркерами ЛТИ на ранней стадии являлись специфические белки: ESAT6, Rv2660c. Гибридный белок ESAT6-CFP10 определен как маркер активной туберкулезной инфекции.

The objective

The objective: to determine predictors of the development of latent tuberculosis infection (LTBI) and tuberculosis in children and adolescents.

Subjects and methods

Subjects and methods. A study was carried out, including testing induced IFN-y and assessment of genotypes of the polymorphic variant of IFNG gene (T-1488C) among 310 children under the age of 18. They included children ill with tuberculosis, infected with tuberculous mycobacteria (MTB) and not infected with MTB.

Results

Results. It was found that the main predictors of LTBI development were biomedical factors, for LTBI progression - social factors. The marker of the high risk to develop tuberculosis (OR = 4.667, 95% CI 1.24-17.62; p = 0.008) for both primary (47.5%) and secondary (65.0%) genesis of the disease and its unfavorable course is the heterozygous IFNG genotype (T-1488C). The probable risk of tuberculosis progression in this variant is found to be at the level of 74.07% (95% CI 63.54-82.43%).

At the early stage, LTBI markers were specific proteins: ESAT6, Rv2660c. The ESAT6-CFP10 hybrid protein was identified as a marker of active tuberculosis infection.

предикторы развитиялатентная туберкулезная инфекциятуберкулездиагностикаpredictors of developmentlatent tuberculosis infectiontuberculosisdiagnosisReferencesАксенова В. А. Достижения и перспективы в области профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - Т. 61, № 5. - С. 6-13.Aksenova V.A. Achievements and prospectives in the field of tuberculosis prevention, diagnostics and treatment in children. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii, 2016, vol. 61, no. 5, pp. 6-13. (In Russ.)Аксенова В. А., Барышникова Л. А., Клевно Н. И., Кудлай Д. А. Скрининг детей и подростков на туберкулезную инфекцию в России - прошлое, настоящее, будущее // Туб. и болезни легких. - 2019. - 97, № 9. - С. 59-67.Aksenova V.A., Baryshnikova L.A., Klevno N.I., Kudlay D.A. Screening for tuberculosis infection in children and adolescents in Russia - past, present, future. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, 97, no. 9, pp. 59-67. (In Russ.)Аксенова В. А., Леви Д. Т., Александрова Н. В., Кудлай Д. А., Барышникова Л. А., Клевно Н. И. Туберкулез у детей: современные методы профилактики и ранней диагностики // Доктор.Ру. - 2017. - № 15 (144). - С. 9-15.Aksenova V.A., Levi D.T., Aleksandrova N.V., Kudlay D.A., Baryshnikova L.A., Klevno N.I. Tuberculosis in children: contemporary methods of prevention and early detection. Doktor. Ru, 2017, no. 15 (144), pp. 9-15. (In Russ.)Ким А. Г. Современные эпидемиологические и организационные проблемы туберкулезной инфекции у детей в условиях мегаполиса: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2005. - 17 с.Kim A.G. Sovremennyye epidemiologicheskiye i organizatsionnyye problemy tuberkuleznoy infektsii u detey v usloviyakh megapolisa. Aftoref. kand. med. nauk. [Contemporary epidemiological and organizational problems of tuberculosis infection in children in a big city. Synopsis of Cand. Diss.]. St. Petersburg, 2005, 17 p.Кобринский Б. А. Персонализированная медицина: геном, электронное здравоохранение и интеллектуальные системы. Ч. 2. Молекулярная генетика и методы интеллектуального анализа // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 6. - С. 16-22.Kobrinskiy B.A. Personalized medicine: genome, e-health and intelligent systems. Part 2. Molecular genetics and methods of intellectual analysis. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii, 2017, vol. 62, no. 6, pp. 16-22. (In Russ.)Крюкова А. М. Факторы риска развития локальных форм туберкулеза у детей в крупном промышленном центре: автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 2008 - 22 с.Kryukova A.M. Faktory riska razvitiya lokalnykh form tuberkuleza u detey v krupnom promyshlennom tsentre. Aftoref. kand. med. nauk. [Risk factors for the development of local forms of tuberculosis in children in a large industrial center. Synopsis of Cand. Diss.]. Moscow, 2008, 22 p.Кудлай Д. А. Биомаркеры и иммунологические тесты. Экспериментально-клинические параллели латентной туберкулезной инфекции // Туб. и болезни легких. - 2020. - Т. 98, № 8. - С. 63-74. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-8-63-74.Kudlay D.A. Biomarkers and immunological tests. Experimental and clinical parallels of latent tuberculosis infection Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 8, pp. 63-74. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-8-63-74.Кудлай Д. А., Старшинова А. А., Довгалюк И. Ф. Аллерген туберкулезный рекомбинантный: 10-летний опыт применения теста у детей и подростков в Российской Федерации (данные метаанализа) // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. - 2020. - Т. 99, № 3. - С. 121-129.Kudlay D.A., Starshinova А.А., Dovgalyuk I.F. Tuberculous recombinant allergen: 10-year experience of using this test in children and adolescents in the Russian Federation (data of meta analysis). Pediatriya im. G.N. Speranskogo, 2020, vol. 99, no. 3, pp. 121-129. (In Russ.)Лунин В. Г. и др. Способ оценки активности туберкулезной инфекции у детей и подростков: пат. 2586279 Российская Федерация МПК G01N 33/535 патентообладатель ФГБОУ «Федеральный НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи». - Опубл. 10.06.2016.Lunin V.G. et al. Sposob otsenki aktivnosti tuberkuleznoy infektsii u detey i podrostkov. [The method for assessing the activity of tuberculosis infection in children and adolescents]. FR Patent 2586279, MPK G01N 33/535, the patent is hold by the Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology. Published as of 10.06.2016.Овсянкина Е. С. и др. Факторы риска развития туберкулеза у детей при наличии и отсутствии контакта с больным туберкулезом // Туб. и болезни легких. - 2014. - № 10. - С. 20-23.Ovsyankina E.S. et al. Risk factors of tuberculosis development in children exposed and not exposed to a TB case. Tuberculosis and Lung Diseases, 2014, no. 10, pp. 20-23. (In Russ.)Ожегова Д. С. Функциональная вариабельность генов подверженности инфекционным заболеваниям: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2009. - 21 с.Ozhegova D.S. Funktsionalnaya variabelnost genov podverzhennosti infektsionnym zabolevaniyam. Avtoref. diss. kand. med. nauk. [Functional variability of genes responsible for susceptibility to infectious diseases. Synopsis of Cand. Diss.]. Tomsk, 2009, 21 p.Плеханова М. А., Аксенова В. А., Ткачук А. П., Пацула Ю. И., Кривцова Л. А., Коломеец А. Н. Оценка специфических антигенов ранней стадии туберкулезной инфекции у детей // Туб. и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 1. - С. 27-33. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-1-27-33.Plekhanova M.A., Aksenova V.A., Tkachuk A.P., Patsula Yu.I., Krivtsova L.A., Kolomeets A.N. Evaluation of specific antigens at the early stage of tuberculous infection in children. Tuberculosis and Lung Diseases, 2017, vol. 95, no. 1, pp. 27-33. (In Russ.) doi: 10.21292/2075-1230-2017-95-1-27-33.Русских Н. Ю. Факторы риска развития туберкулеза и особенности клинического течения заболевания у детей и подростков из социально-дезадаптированных семей: автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 2008. - 30 с.Russkikh N.Yu. Faktory riska razvitiya tuberkuleza i osobennosti klinicheskogo techeniya zabolevaniya u detey i podrostkov i sotsialno-dezadaptirovannykh semey. Avtoref. diss. kand. med. nauk. [Risk factors for the development of tuberculosis and specific parameters of its clinical course in children and adolescents and socially maladjusted families. Synopsis of Cand. Diss.]. Moscow, 2008, 30 p.Совалкин В. И. и др. Роль изучения факторов местного иммунитета при патологии дыхательных путей // Фундаментальные исследования. - 2011. -№ 10-1. - С. 151-154.Sovalkin V.I. et al. The role of studying the local immunity factors in respiratory pathology. Fundamentalnye Issledovaniya, 2011, no. 10-1, pp. 151-154. (In Russ.)Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. - М.: РООИ «Здоровье человека», 2015. - 36 с.Federalnye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu latentnoy tuberkuleznoy infektsii u detey. [Federal clinical guidelines on diagnostics and treatment of latent tuberculous infection in children]. Moscow, ROOI Zdorovye Cheloveka Publ., 2015, 36 p.Abel L. et al. Human genetics of tuberculosis: a long and winding road [Electronic resource] // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2014. - Vol. 369, № 1645. - 2013. -doi:10.1098/rstb.2013.0428.Abel L. et al. Human genetics of tuberculosis: a long and winding road [Electronic resource]. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2014, vol. 369, no. 1645, 2013, doi:10.1098/rstb.2013.0428.Delbridge L. M., O'Riordan M. X. Innate recognition of intracellular bacteria // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19, № 1. - P. 10-16.Delbridge L.M., O'Riordan M.X. Innate recognition of intracellular bacteria. Curr. Opin. Immunol., 2007, vol. 19, no. 1, pp. 10-16.Floyd K. et al. The global tuberculosis epidemic and progress in care, prevention, and research: an overview in year 3 of the End TB era // Lancet Respir. Med. -2018. - Vol. 6, issue 4. - P. 299-314.Floyd K. et al. The global tuberculosis epidemic and progress in care, prevention, and research: an overview in year 3 of the End TB era. Lancet Respir. Med., 2018, vol. 6, issue 4, pp. 299-314.Goletti D. et al. Update on tuberculosis biomarkers: from correlates of risk, to correlates of active disease and of cure from disease // Respirology. - 2018. -Vol. 23, № 5. - P. 455-466.Goletti D. et al. Update on tuberculosis biomarkers: from correlates of risk, to correlates of active disease and of cure from disease. Respirology, 2018, vol. 23, no. 5, pp. 455-466.Hanekom W. A., Abel B., Scriba T. J. Immunological protection against tuberculosis // S. Afr. Med. J. - 2007. - Vol. 97, № 10, pt. 2. - P. 973-977.Hanekom W.A., Abel B., Scriba T.J. Immunological protection against tuberculosis. S. Afr. Med. J., 2007, vol. 97, no. 10, pt. 2, pp. 973-977.Kawamura L. M. Too little too late: Waiting for TB to come // Indian J. Tuberc. -2018. - Vol. 65, № 2. - P. 106-108.Kawamura L.M. Too little too late: Waiting for TB to come. Indian J. Tuberc., 2018, vol. 65, no. 2, pp. 106-108.Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management [Electronic resource] / World Health Organization. - 2018. - URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/260233/9789241550239eng.pdf;jsessionid=6D1BB246312B378ACFEBF9BFFAFEB0ED?sequence=1.Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Epub., World Health Organization. 2018, Available: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/260233/9789241550239eng.pdf;jsessionid=6D1BB246312B378ACFEBF9BFFAFEB0ED?sequence=1.Latorre I., Dominguez J. Dormancy antigens as biomarkers of latent tuberculosis infection // EBioMedicine. - 2015. - Vol. 2, № 8. - P. 790-791.Latorre I., Dominguez J. Dormancy antigens as biomarkers of latent tuberculosis infection. EBioMedicine, 2015, vol. 2, no. 8, pp. 790-791.Su H. et al. Mycobacterium tuberculosis latent antigen rv2029c from the multistage DNA vaccine A39 drives th1 responses via TLR-mediated macrophage activation [Electronic resource] // Front. Microbiol. - 2017. -Vol. 8. - DOI:10.3389/fmicb.2017.02266.Su H. et al. Mycobacterium tuberculosis latent antigen rv2029c from the multistage DNA vaccine A39 drives th1 responses via TLR-mediated macrophage activation [Electronic resource]. Front. Microbiol., 2017, vol. 8, doi:10.3389/fmicb.2017.02266.Tracking universal health coverage. First global monitoring report [Electronic resource] / World Health Organization, The World Bank. -Geneva - WHO, 2015. - URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/174536/9789241564977_eng.pdf.Tracking universal health coverage. First global monitoring report [Electronic resource] / World Health Organization, The World Bank. Geneva, WHO, 2015. Available: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/174536/9789241564977_eng.pdf.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.