tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2021-99-4-6-12tiblj-1525Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСравнительный анализ полногеномных последовательностей посевной серии вакцинного штамма Mycobacterium bovis BCG-1 (Russia) и дочерних изолятов, полученных от детей с БЦЖ-оститамиComparative analysis of genome-wide sequences of the seed lot of the vaccine strain of Mycobacterium bovis BCG-1 (Russia) and daughter isolates obtained from children with BCG osteitisНарвскаяО. В.NarvskayaO. V.

Нарвская Ольга Викторовна – доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14,

194064, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 32

Olga V. Narvskaya ‒ Doctor of Medical Sciences, Professor, Leading Researcher of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics Laboratory

14, Mira St., St. Petersburg, 197101,

32, Polytechnicheskaya St.,St. Petersburg, 194064

onarvskaya@gmail.comВязоваяА. А.VyazovayaA. A.

Вязовая Анна Александровна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14

Anna A. Vyazovaya ‒ Candidate of Biological Sciences,Senior Researcher of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics Laboratory

14, Mira St., St. Petersburg, 197101

annavyazovaya@gmail.comЖуравлевВ. Ю.ZhuravlevV. Yu.

Журавлев Вячеслав Юрьевич – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, координатор направления «Лабораторная диагностика»

194064, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 32

Vyacheslav Yu. Zhuravlev ‒ Candidate of Medical Sciences, Leading Researcher, Coordinator of Laboratory Diagnostics Unit

32, Polytechnicheskaya St.,St. Petersburg, 194064

jouravlev-slava@mail.ruСтарковаД. А.StarkovaD. A.

Старкова Дарья Андреевна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14

Darya A. Starkova ‒ Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics Laboratory

14, Mira St., St. Petersburg, 197101

dariastarkova13@gmail.comМушкинА. Ю.MushkinA. Yu.

Мушкин Александр Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, координатор направления «Внелегочный туберкулез», руководитель клиники детской хирургии и ортопедии

194064, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 32

Aleksandr Yu. Mushkin ‒ Doctor of Medical Sciences, Professor, Senior Researcher, Coordinator of Extrapulmonary Tuberculosis Unit, Head of Children Surgery and Orthopedics Clinic

32, Polytechnicheskaya St.,St. Petersburg, 194064

aymushkin@mail.ruМокроусовИ. В.MokrousovI. V.

Мокроусов Игорь Владиславович – доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14

Igor V. Mokrousov ‒ Doctor of Biological Sciences, Head of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics Laboratory

14, Mira St., St. Petersburg, 197101

imokrousov@mail.ruФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера»; ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии» МЗ РФРоссияPasteur St. Petersburg Research Institute of Epidemiology and Microbiology; St. Petersburg Research Institute of PhthisiopulmonologyRussian FederationФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера»РоссияPasteur St. Petersburg Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyRussian FederationФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии» МЗ РФРоссияSt. Petersburg Research Institute of PhthisiopulmonologyRussian Federation202114052021994612Copyright © Нарвская О.В., Вязовая А.А., Журавлев В.Ю., Старкова Д.А., Мушкин А.Ю., Мокроусов И.В., 20212021Нарвская О.В., Вязовая А.А., Журавлев В.Ю., Старкова Д.А., Мушкин А.Ю., Мокроусов И.В.Narvskaya O.V., Vyazovaya A.A., Zhuravlev V.Y., Starkova D.A., Mushkin A.Y., Mokrousov I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1525Цель исследования

Цель исследования: сравнительный анализ полногеномных последовательностей посевной серии (ПС) 361 «ш» M. bovis BCG-1 (Russia) и ее дочерних изолятов, полученных от детей с проявлениями БЦЖ-остита.

Материалы и методы

Материалы и методы: генотипирование; биоинформационный анализ полногеномных последовательностей ПС 361 «ш» вакцины BCG-1 (Russia) и ее дочерних изолятов.

Результаты

Результаты. ПС 361 «ш» BCG-1 (Russia) была гетерогенна по 7 кодирующим последовательностям с различным соотношением однонуклео-тидных замен, унаследованных 2 из 6 дочерних изолятов БЦЖ. При этом полиморфизмы не нарушали геномную стабильность и жизнеспособность вакцины БЦЖ при длительном существовании in vivo. У изолятов БЦЖ 2925 и 5448 отмечена аккумуляция (гипотетически, под давлением отбора в организме вакцинированных) несинонимических замен в 4 из 7 полиморфных генов, включая ассоциированные с вирулентностью микобактерий гены ppsC, eccD5 и eccA5. Оценка значения геномных вариаций у изолятов БЦЖ в контексте ассоциации с развитием поствакцинальных оститов требует более подробной информации об иммунном статусе пациентов. Полногеномный анализ производственных штаммов, посевных серий, партий готовой вакцины и дочерних клинических изолятов представляет современный подход к пониманию молекулярных основ эффективности и осложнений вакцинации БЦЖ.

The objective of the study: a comparative analysis of genome-wide sequences of seed lot (SL) 361 "sh" M. bovis BCG-1 (Russia) and its daughter isolates obtained from children with manifestations of BCG osteitis.

Subjects and methods

Subjects and methods: genotyping; bioinformational analysis of genome-wide sequences of PS 361 "sh” vaccine BCG-1 (Russia) and its daughter isolates.

Results

Results. PS 361 "sh" BCG-1 (Russia) was heterogeneous in 7 coding sequences with different ratios of single nucleotide substitutions inherited by 2 of 6 daughter BCG isolates. At the same time, polymorphisms did not violate the genomic stability and viability of the BCG vaccine during long-term existence in vivo. In isolates of BCG 2925 and 5448, accumulation (hypothetically, under the pressure of selection in the vaccinated organism) of nonsynonymous substitutions in 4 out of 7 polymorphic genes was noted, including the genes ppsC, eccD5, and eccA5 associated with mycobacterial virulence. Evaluation of the significance of genomic variations in BCG isolates relating to the association with the development of post-vaccination osteitis requires more detailed information about the immune status of patients. Genome-wide analysis of production strains, seed lots, finished vaccine lots and daughter clinical isolates makes the contemporary approach to understanding the molecular basis of the efficacy and complications of BCG vaccination.

БЦЖБЦЖ-оститполногеномное секвенированиеBCGBCG-osteitiswhole-genome sequencingReferencesАксенова В. А., Леви Д. Т., Александрова Н. В., Кудлай Д. А. Современное состояние вопроса заболеваемости детей туберкулезом, препараты для профилактики и диагностики инфекции // БИОпрепараты. – 2017. – Т. 17, № 3. – С. 145-151.Аksenova V. А., Levi D.T., Аleksandrova N.V., Kudlay D.А. Current tuberculosis incidence in children, agents for the infection prevention and diagnostics. BIOpreparaty, 2017, vol. 17, no. 3, pp. 145-151. (In Russ.)Аксенова В. А., Мушкин А. Ю., Коваленко К. Н. БЦЖ-оститы у детей: эпидемиологические показатели некоторых регионов Российской Федерации // Пробл. туб. ‒ 2007. ‒ № 1. ‒ С. 9-12.Аksenova V.А., Mushkin А.Yu., Kovalenko K.N. BCG-ostitis in children: epidemiological rates of some regions of Russia. Probl. Tub., 2007, no. 1, pp. 9-12. (In Russ.)Александрова Н. В., Леви Д. Т., Рухамина М.Л., Подлипаева И.В. Аттестация посевного материала для производства вакцины БЦЖ // Туб. и болезни легких. – 2014. – № 8. – С. 8-10.Аleksandrova N.V., Levi D.T., Rukhamina M.L., Podlipaeva I.V. Certification of seed materials for the production of BCG vaccine. Tuberculosis and Lung Diseases, 2014, no. 8, pp. 8-10. (In Russ.)Козлов В. А., Савченко А. А., Кудрявцев И. В., Козлов И. Г., Кудлай Д. А., Продеус А. П., Борисов А. Г. Клиническая иммунология. ‒ Красноярск: Поликор, 2020. ‒ 386 с. DOI: 10.17513/np.438.Kozlov V.А., Savchenko А.А., Kudryavtsev I.V., Kozlov I.G., Kudlay D.А., Prodeus А.P., Borisov А.G. Klinicheskaya immunologiya. [Clinical immunology]. Krasnoyarsk, Polikor Publ., 2020, 386 p. doi: 10.17513/np.438.Леви Д. Т., Обухов Ю. И., Александрова Н. В., Волкова Р. А., Эльберт Е. В., Альварес-Фигероа М. В., Прокопенко А. В., Луданный Р. И. Оценка подлинности и стабильности вакцины БЦЖ методом мультиплексной ПЦР // БИОпрепараты. – 2016. – Т. 16, № 1. – С. 49-54.Levi D.T., Obukhov Yu.I., Аleksandrova N.V., Volkova R.А., Elbert E.V., Аlvares-Figeroa M.V., Prokopenko А.V., Ludanny R.I. Evaluation of the authenticity and stability of the BCG vaccine by multiplex PCR. BIOpreparaty, 2016, vol. 16, no. 1, pp. 49-54. (In Russ.)Отрашевская Е. В., Винокурова В. Н., Шитиков Е. А., Сотникова Е. А., Перевышина Т. А., Колченко С. А., Бутусова Т. Б., Кострюкова Е. С., Ильина Е. Н., Игнатьев Г. М. Изучение генетической стабильности субштамма M. bovis BCG-1 (Russia) в процессе производства вакцины БЦЖ // Журн. микробиол. – 2018. – № 2. – С. 58-67.Otrashevskaya E.V., Vinokurova V.N., Shitikov E.А., Sotnikova E.А., Perevyshina T.А., Kolchenko S.А., Butusova T.B., Kostryukova E.S., Ilyina E.N., Ignatiev G.M. Study of the genetic stability of the M. bovis BCG-1 (Russia) sub-strain during the production of BCG vaccine. Journ. Mikrobiol., 2018, no. 2, pp. 58-67. (In Russ.)Пасечник О. А., Плеханова М. А., Цыганкова Е. А., Шахова Т. А. Эффективность и безопасность противотуберкулезной вакцинации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2014. – Т. 79, № 6. – С. 83-89.Pasechnik O.А., Plekhanova M.А., Tsygankova E.А., Shakhova T.А. Efficacy and safety of anti-tuberculosis vaccination. Epidemiologiya i Vaktsionoprofilaktika, 2014, vol. 79, no. 6, pp. 83-89. (In Russ.)Потапова Ю. С., Оттен Т. Ф., Малярова Е. Ю., Вишневский Б. И. Бактерио-логическая диагностика и идентификация возбудителей BCG-оститов у детей // Туб. и болезни легких. – 2011. – № 7. – С. 24-29.Potapova Yu.S., Otten T.F., Malyarova E.Yu., Vishnevskiy B.I. Bacteriological diagnosis and identification of BCG osteitis pathogens in children. Tuberculosis and Lung Diseases, 2011, no. 7, pp. 24-29. (In Russ.)Севостьянова Т. А., Аксенова В. А., Кудлай Д. А. Состояние иммунного статуса у детей с осложнениями вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М // Туб. и болезни легких. – 2020. – Т. 98, № 1. – С. 27-34. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-1-27-34.Sevostyanova T.А., Аksenova V.А., Kudlay D.А. Immune status of children with complications of BCG/BCG-M vaccination. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 1, pp. 27-34. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-1-27-34.Севостьянова Т. А., Аксенова В. А., Стерликов С. А. Эпидемиология и мониторинг осложнений после иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М в Российской Федерации // Медицинский альманах. – 2019. – Т. 60, № 3-4. – С. 56-60. http://doi.org/10.21145/2499-9954-2019-3-56-60.Sevostyanova T.А., Аksyonova V.А., Sterlikov S.А. Epidemiology and monitoring of complications after BCG / BCG-M immunization in the Russian Federation. Meditsinskiy Almanakh, 2019, vol. 60, no. 3-4, pp. 56-60. (In Russ.) http://doi.org/10.21145/2499-9954-2019-3-56-60.Abdallah A., Hill-Cawthorne G., Otto T., Coll F., Guerra-Assunção J., Gao G., Naeem R., Ansari H., Malas T., Adroub S., Verboom T., Ummels R., Zhang H., Panigrahi A., McNerney R., Brosch R., Clark T., Behr M., Bitter W., Pain A. Genomic expression catalogue of a global collection of BCG vaccine strains show evidence for highly diverged metabolic and cell-wall adaptations // Sci. Rep. ‒ 2015. ‒ № 5. ‒ Р. 15443. https://doi.org/10.1038/srep15443.Abdallah A., Hill-Cawthorne G., Otto T., Coll F., Guerra-Assunção J., Gao G., Naeem R., Ansari H., Malas T., Adroub S., Verboom T., Ummels R., Zhang H., Panigrahi A., McNerney R., Brosch R., Clark T., Behr M., Bitter W., Pain A. Genomic expression catalogue of a global collection of BCG vaccine strains show evidence for highly diverged metabolic and cell-wall adaptations. Sci. Rep., 2015, no. 5, pp. 15443. https://doi.org/10.1038/srep15443.Behr M. BCG ‒ different strains, different vaccines? // Lancet Infect. Dis. – 2002. ‒ № 2. – P. 86-92. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(02)00182-2.Behr M. BCG ‒ different strains, different vaccines? Lancet Infect Dis., 2002, no. 2, pp. 86-92. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(02)00182-2.Borgers K., Ou J., Zheng P., Tiels P., Van Hecke A., Plets E., Michielsen G., Festjens N., Callewaert N., Lin Y. Reference genome and comparative genome analysis for the WHO reference strain for Mycobacterium bovis BCG Danish, the present tuberculosis vaccine // BMC Genomics. ‒ 2019. ‒ Vol. 20, № 1. ‒ Р. 561. https://doi.org/10.1186/s12864-019-5909-5.Borgers K., Ou J., Zheng P., Tiels P., Van Hecke A., Plets E., Michielsen G., Festjens N., Callewaert N., Lin Y. Reference genome and comparative genome analysis for the WHO reference strain for Mycobacterium bovis BCG Danish, the present tuberculosis vaccine. BMC Genomics, 2019, vol. 20, no. 1, pp. 561. https://doi.org/10.1186/s12864-019-5909-5.Bottai D., Di Luca M., Majlessi L., Frigui W., Simeone R., Sayes F., Bitter W., Brennan M., Leclerc C., Batoni G., Campa M., Brosch R., Esin S. Disruption of the ESX-5 system of Mycobacterium tuberculosis causes loss of PPE protein secretion, reduction of cell wall integrity and strong attenuation // Mol Microbiol. – 2012. – Vol. 83, № 6. – P. 1195-1209. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2012.08001.x.Bottai D., Di Luca M., Majlessi L., Frigui W., Simeone R., Sayes F., Bitter W., Brennan M., Leclerc C., Batoni G., Campa M., Brosch R., Esin S. Disruption of the ESX-5 system of Mycobacterium tuberculosis causes loss of PPE protein secretion, reduction of cell wall integrity and strong attenuation. Mol. Microbiol., 2012, vol. 83, no. 6, pp. 1195-1209. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2012.08001.x.Brosch R., Gordon S., Garnier T., Eiglmeier K., Frigui W., Valenti S., Duthoy S., Lacroix S., Garcia-Pelayo C., Inwald J., Golby P., Nuñez Garcia J., Hewinson R., Behr M., Quail M., Churcher C., Barrell B., Parkhill J., Cole S. Genome plasticity of BCG and impact on vaccine efficacy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2007. – Vol. 104, № 13. – P. 5596–5601. https://doi.org/10.1073/pnas.0700869104.Brosch R., Gordon S., Garnier T., Eiglmeier K., Frigui W., Valenti S., Duthoy S., Lacroix S., Garcia-Pelayo C., Inwald J., Golby P., Nuñez Garcia J., Hewinson R., Behr M., Quail M., Churcher C., Barrell B., Parkhill J., Cole S. Genome plasticity of BCG and impact on vaccine efficacy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, vol. 104, no. 13, pp. 5596–5601. https://doi.org/10.1073/pnas.0700869104.Dagg B., Hockley J., Rigsby P., Ho M. The establishment of sub-strain specific WHO Reference Reagents for BCG vaccine // Vaccine. – 2014. – Vol. 32, № 48. – P. 6390-6395. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.09.065.Dagg B., Hockley J., Rigsby P., Ho M. The establishment of sub-strain specific WHO Reference Reagents for BCG vaccine. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 48, pp. 6390-6395. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.09.065.Kamerbeek J., Schouls L., Kolk A., van Agterveld M., van Soolingen D., Kuijper S., Bunschoten A., Molhuizen H., Shaw R., Goyal M., van Embden J. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology // J. Clin. Microbiol. – 1997. – № 35. – P. 907-914.Kamerbeek J., Schouls L., Kolk A., van Agterveld M., van Soolingen D., Kuijper S., Bunschoten A., Molhuizen H., Shaw R., Goyal M., van Embden J. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology. J. Clin. Microbiol., 1997, no. 35, pp. 907-914.Lin W., Chiu N., Lee P., Huang A., Huang F., Chi H., Huangad D., Chan P. Management of Bacillus Calmette-Guérin osteomyelitis/osteitis in immunocompetent children ‒ A systematic review // Vaccine. – 2015. – Vol. 33, № 36. – P. 4391-4397. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.039.Lin W., Chiu N., Lee P., Huang A., Huang F., Chi H., Huangad D., Chan P. Management of Bacillus Calmette-Guérin osteomyelitis/osteitis in immunocompetent children ‒ A systematic review. Vaccine, 2015, vol. 33, no. 36, pp. 4391-4397. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.039.Ludannyy R., Alvarez Figueroa M., Levi D., Markelov M., Dedkov V., Aleksandrova N., Shipulin G. Whole-genome sequence of Mycobacterium bovis BCG-1 (Russia) // Genome Announc. – 2015. – Vol. 3, № 6. – Р. e01320-15. https://doi.org/10.1128/genomeA.01320-15.Ludannyy R., Alvarez Figueroa M., Levi D., Markelov M., Dedkov V., Aleksandrova N., Shipulin G. Whole-genome sequence of Mycobacterium bovis BCG-1 (Russia). Genome Announc., 2015, vol. 3, no. 6, pp. e01320-15. https://doi.org/10.1128/genomeA.01320-15.Modipane L., Reva O., Magazi B., Antiabong J., Osei Sekyere J, Mbelle N. Phylogenomic and epidemiological insights into two clinical Mycobacterium bovis BCG strains circulating in South Africa // Int. J. Infect. Dis. – 2019. – Vol. 87. – P. 32–38. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2019.08.010.Modipane L., Reva O., Magazi B., Antiabong J., Osei Sekyere J, Mbelle N. Phylogenomic and epidemiological insights into two clinical Mycobacterium bovis BCG strains circulating in South Africa. Int. J. Infect. Dis., 2019, vol. 87, pp. 32–38. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2019.08.010.Narvskaya O., Starkova D., Levi D., Alexandrova N., Molchanov V., Chernyaeva E., Vyazovaya A., Mushkin A., Zhuravlev V., Solovieva N., Vishnevskiy B., Mokrousov I. First insight into the whole-genome sequence variations in Mycobacterium bovis BCG-1 (Russia) vaccine seed lots and their progeny clinical isolates from children with BCG-induced adverse events // BMC Genomics. ‒ 2020. ‒ № 21. ‒ Р. 567. https://doi.org/10.1186/s12864-020-06973-5.Narvskaya O., Starkova D., Levi D., Alexandrova N., Molchanov V., Chernyaeva E., Vyazovaya A., Mushkin A., Zhuravlev V., Solovieva N., Vishnevskiy B., Mokrousov I. First insight into the whole-genome sequence variations in Mycobacterium bovis BCG-1 (Russia) vaccine seed lots and their progeny clinical isolates from children with BCG-induced adverse events. BMC Genomics, 2020, no. 21, pp. 567. https://doi.org/10.1186/s12864-020-06973-5.Pan Y., Yang X., Duan J., Lu N., Leung A., Tran V., Hu Y., Wu N., Liu D., Wang Z., Yu X., Chen C., Zhang Y., Wan K., Liu J., Zhu B. Whole-genome sequences of four Mycobacterium bovis BCG vaccine strains // J. Bacteriol. – 2011. – Vol. 193. ‒ P. 3152-3153. https://doi.org/10.1128/JB.00405-11.Pan Y., Yang X., Duan J., Lu N., Leung A., Tran V., Hu Y., Wu N., Liu D., Wang Z., Yu X., Chen C., Zhang Y., Wan K., Liu J., Zhu B. Whole-genome sequences of four Mycobacterium bovis BCG vaccine strains. J. Bacteriol., 2011, vol. 193, pp. 3152-3153. https://doi.org/10.1128/JB.00405-11.Richter E., Weizenegger M., Rüsch-Gerdes S., Niemann S. Evaluation of genotype MTBC assay for differentiation of clinical Mycobacterium tuberculosis complex isolates // J. Clin. Microbiol. – 2003. ‒ Vol. 41, № 6. – P. 2672-2675. https://doi.org/10.1128/JCM.41.6.2672-2675.2003.Richter E., Weizenegger M., Rüsch-Gerdes S., Niemann S. Evaluation of genotype MTBC assay for differentiation of clinical Mycobacterium tuberculosis complex isolates. J. Clin. Microbiol., 2003, vol. 41, no. 6, pp. 2672-2675. https://doi.org/10.1128/JCM.41.6.2672-2675.2003.Seki M., Honda I., Fujita I., Yano I., Yamamoto S., Koyama A. Whole genome sequence analysis of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Tokyo 172: A comparative study of BCG vaccine substrains // Vaccine. – 2009. – Vol. 27, № 11. – P. 1710-1716. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.01.034.Seki M., Honda I., Fujita I., Yano I., Yamamoto S., Koyama A. Whole genome sequence analysis of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Tokyo 172: A comparative study of BCG vaccine substrains. Vaccine, 2009, vol. 27, no. 11, pp. 1710-1716. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.01.034.Seki M., Udagawa T., Sugawara I., Iwama K., Honda I., Fujita I., Hashimoto A., Yano I., Yamamoto S. The effect of passages during Japanese BCG vaccine production on genetic stability and protective efficacy // Vaccine. – 2012. ‒ № 30. – P. 1460-1464. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.12.101.Seki M., Udagawa T., Sugawara I., Iwama K., Honda I., Fujita I., Hashimoto A., Yano I., Yamamoto S. The effect of passages during Japanese BCG vaccine production on genetic stability and protective efficacy. Vaccine, 2012, no. 30, pp. 1460-1464. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.12.101.Sotnikova E., Shitikov E., Malakhova M., Kostryukova E., Ilina E., Otrasheuskaya A., Ignatyev M., Vinokurova N., Gorbachyov V. Complete genome sequence of Mycobacterium bovis strain BCG-1 (Russia) // Genome Announc. ‒ 2016. ‒ Vol. 4, № 2. ‒ Р. e00182-16. https://doi.org/10.1128/genomeA.00182-16.Sotnikova E., Shitikov E., Malakhova M., Kostryukova E., Ilina E., Otrasheuskaya A., Ignatyev M., Vinokurova N., Gorbachyov V. Complete genome sequence of Mycobacterium bovis strain BCG-1 (Russia). Genome Announc., 2016, vol. 4, no. 2, pp. e00182-16. https://doi.org/10.1128/genomeA.00182-16.Stefanova T. Quality control and safety assessment of BCG vaccines in the post-genomic era // Biotechnol Biotechnol Equip. – 2014. ‒ № 28. – P. 387-391. https://doi.org/10.1080/13102818.2014.927200.Stefanova T. Quality control and safety assessment of BCG vaccines in the post-genomic era. Biotechnol. Biotechnol. Equip., 2014, no. 28, pp. 387-391. https://doi.org/10.1080/13102818.2014.927200.Supply P., Lesjea, S., Savine E., Kremer K., van Soolingen D., Locht C. Automated high-throughput genotyping for study of global epidemiology of Mycobacterium tuberculosis based on mycobacterial interspersed repetitive units // J. Clinl. Microbiol. ‒ 2001. – Vol. 39, № 10. – P. 3563-3571. https://doi.org/10.1128/JCM.39.10.3563-3571.2001.Supply P., Lesjea, S., Savine E., Kremer K., van Soolingen D., Locht C. Automated high-throughput genotyping for study of global epidemiology of Mycobacterium tuberculosis based on mycobacterial interspersed repetitive units. J. Clinl. Microbiol., 2001, vol. 39, no. 10, pp. 3563-3571. https://doi.org/10.1128/JCM.39.10.3563-3571.2001.Trunz B., Fine P., Dye C. Effect of BCG vaccination on childhood tuberculous meningitis and miliary tuberculosis worldwide: a meta-analysis and assessment of cost-effectiveness // Lancet. – 2006. ‒ № 367. – P. 1173-1180. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68507-3.Trunz B., Fine P., Dye C. Effect of BCG vaccination on childhood tuberculous meningitis and miliary tuberculosis worldwide: a meta-analysis and assessment of cost-effectiveness. Lancet, 2006, no. 367, pp. 1173-1180. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68507-3.Van Embden J., Cave M., Crawford J., Dale J., Eisenach K., Gicquel B., Hermans P., Martin C., McAdam R., Shinnick T. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: Recommendations for a standardized methodology // J. Clin. Microbiol. – 1993. – Vol. 31, № 2. – P. 406-409.Van Embden J., Cave M., Crawford J., Dale J., Eisenach K., Gicquel B., Hermans P., Martin C., McAdam R., Shinnick T. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: Recommendations for a standardized methodology. J. Clin. Microbiol., 1993, vol. 31, no. 2, pp. 406-409.Venkataraman A., Yusuff M., Liebeschuetz S., Riddell A., Prendergast A. Management and outcome of Bacille Calmette-Guérin vaccine adverse reactions // Vaccine. – 2015. – Vol. 33, № 41. – P. 5470-5474. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.103.Venkataraman A., Yusuff M., Liebeschuetz S., Riddell A., Prendergast A. Management and outcome of Bacille Calmette-Guérin vaccine adverse reactions. Vaccine, 2015, vol. 33, no. 41, pp. 5470-5474. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.103.Voronina O., Kunda M., Aksenova E., Semenov A., Ryzhova N., Lunin V., Gintsburg A. Mosaic structure of Mycobacterium bovis BCG genomes as a representation of phage sequences’ mobility // BMC Genomics. ‒ 2016. ‒ № 17. ‒ Р. 1009. https://doi.org/10.1186/s12864-016-3355-1.Voronina O., Kunda M., Aksenova E., Semenov A., Ryzhova N., Lunin V., Gintsburg A. Mosaic structure of Mycobacterium bovis BCG genomes as a representation of phage sequences’ mobility. BMC Genomics, 2016, no. 17, pp. 1009. https://doi.org/10.1186/s12864-016-3355-1.Wada T., Maruyama F., Iwamoto T., Maeda S., Yamamoto T., Nakagawa I., Yamamoto S., Ohara N. Deep sequencing analysis of the heterogeneity of seed and commercial lots of the Bacillus Calmette-Guérin (BCG) tuberculosis vaccine substrain Tokyo-172 // Sci. Rep. ‒ 2015. ‒ № 5. ‒ Р. 17827. https://doi.org/10.1038/srep17827.Wada T., Maruyama F., Iwamoto T., Maeda S., Yamamoto T., Nakagawa I., Yamamoto S., Ohara N. Deep sequencing analysis of the heterogeneity of seed and commercial lots of the Bacillus Calmette-Guérin (BCG) tuberculosis vaccine substrain Tokyo-172. Sci. Rep., 2015, no. 5, pp. 17827. https://doi.org/10.1038/srep17827.Wansaula Z., Wortham J., Mindra G., Haddad M., Salinas J., Ashkin D., Morris S., Grant G., Ghosh S., Langeret A. Bacillus Calmette-Guérin cases reported to the national tuberculosis surveillance system, United States, 2004-2015 // Emerg. Infect. Dis. – 2019. – Vol. 25, № 3. – P. 451-456. https://doi.org/10.3201/EID2503.180686.Wansaula Z., Wortham J., Mindra G., Haddad M., Salinas J., Ashkin D., Morris S., Grant G., Ghosh S., Langeret A. Bacillus Calmette-Guérin cases reported to the national tuberculosis surveillance system, United States, 2004-2015. Emerg. Infect. Dis., 2019, vol. 25, no. 3, pp. 451-456. https://doi.org/10.3201/EID2503.180686.World Health Organization. The use of next-generation sequencing technologies for the detection of mutations associated with drug resistance in Mycobacterium tuberculosis complex: technical guide. World Health Organization. 2018. https://apps.who.int/iris/handle/10665/274443.World Health Organization. The use of next-generation sequencing technologies for the detection of mutations associated with drug resistance in Mycobacterium tuberculosis complex: technical guide. World Health Organization. 2018. https://apps.who.int/iris/handle/10665/274443.World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. ‒ 2018. ‒ Vol. 93, № 08. – Р. 7396. https://www.who.int/wer/2018/wer9308/en/.World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. 2018, vol. 93, no. 08, pp. 7396. https://www.who.int/wer/2018/wer9308/en/.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.