tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2021-99-8-21-26tiblj-1559Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрименение молекулярно-генетических методов диагностики с целью улучшения результатов лечения МЛУ-ТБ в Архангельской областиThe Use of Molecular Genetic Diagnostic Tests to Improve MDR TB Treatment Outcomes in Arkhangelsk RegionЕлисеевП. И.EliseevP. I.

Елисеев Платон Иванович, научный сотрудник

163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51

Eliseev Platon I., Researcher

51, Troitsky Ave., Arkhangelsk, 163000

pediatrics@yandex.ruДетьенА.DetjenА.

Детьен Анна, специалист по здравоохранению

Париж

Detjen Anna, Healthcare Specialist

Paris

anne.detjen@googlemail.comДэйкомбР.DacombeR.

Дэйкомб Рассел, старший научный сотрудник

Ливерпуль

Dacombe Russel, Senior Researcher

Liverpool

russell.dacombe@liverpool.ac.ukФиллипсП.PhillipsP.

Филлипс Патрик, старший статистик

Лондон

Phillips Patrick, Senior Statistician

London

patrick.phillips@ud.ac.ukСквайерС. Б.SquireS. B.

Сквайер С. Б., профессор

Ливерпуль

Squire Stephen Bertel, Professor

Liverpool

S.B.Squire@liverpool.ac.ukМарьяндышевА. О.МaryandyshevА. O.

Марьяндышев Андрей Олегович, профессор

163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51

Maryandyshev Andrey O., Professor

51, Troitsky Ave., Arkhangelsk, 163000

maryandyshev@mail.ruФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»РоссияNorthern State Medical UniversityRussian FederationМеждународный союз борьбы с туберкулезом и заболеваниями легкихФранцияInternational Union Against Tuberculosis and Lung DiseasesFranceЛиверпульская школа тропической медициныВеликобританияLiverpool School of Tropical MedicineUnited KingdomКлинический научный центр Совета медицинских исследованийВеликобританияClinical Trials Unit at UCLUnited Kingdom2021080920219982126Copyright © Елисеев П.И., Детьен А., Дэйкомб Р., Филлипс П., Сквайер С.Б., Марьяндышев А.О., 20212021Елисеев П.И., Детьен А., Дэйкомб Р., Филлипс П., Сквайер С.Б., Марьяндышев А.О.Eliseev P.I., Detjen А., Dacombe R., Phillips P., Squire S.B., Мaryandyshev А.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1559

Использование молекулярно-генетических методов (МГМ) в алгоритме обследования пациентов с туберкулезом (ТБ) позволило сократить время диагностики ТБ и определения лекарственной устойчивости (ЛУ) M. tuberculosis (М БТ) в Архангельской области. Благодаря раннему выявлению случаев ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) МБТ появилась возможность своевременно назначать соответствующий режим химиотерапии, что может улучшить результаты лечения.Цель исследования: оценка результатов лечения пациентов с МЛУ-ТБ, которым ЛУ МБТ определена с помощью МГМ. Предполагали, что внедрение МГМ приведет к улучшению результатов лечения больных с МЛУ-ТБ [научный проект Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких и туберкулезной программы Архангельской области «The PROVE-IT LPA» (Policy Relevant Outcomes from Validating Evidence on Impact of Line Probe Assays - значимые результаты подтверждения данных о влиянии метода гибридизации линейными зондами)].Методы. В исследование включено 295 пациентов с МЛУ-ТБ, выявленных в Архангельской области. В основной группе (132 человека) МЛУ-ТБ выявлен с помощью МГМ, в контрольной группе (163 человека) - культуральными методами. Пациентам обеих групп назначен стандартный режим химиотерапии. Результаты химиотерапии сопоставлены в обеих группах.Результаты лечения были лучше в группе, где применялись МГМ (МГМ-группа) определения лекарственной чувствительности (p = 0,003), при сопоставлении с группой сравнения, в которой использовали культуральный метод. Эффективный курс химиотерапии регистрировался чаще (65,2%) в МГМ-группе при сопоставлении с группой сравнения (44,8%). Смертность от всех причин была ниже в МГМ-группе (7,6%) при сопоставлении с группой сравнения (15,9%). Статистически значимых различий времени конверсии мокроты (бактериоскопия и посев) между группами не было.

The use of molecular genetic tests as a part of tuberculosis patients examination made it possible to reduce the time for TB diagnosis and determination of drug resistance (DR) of M. tuberculosis (MTB) in Arkhangelsk Region. Early detection of multiple drug resistant tuberculosis (MDR TB) made it possible to prescribe the adequate chemotherapy regimen promptly and thus to improve treatment outcomes.The objective of the study: to evaluate the results of treatment of MDR TB patients in whom MDR TB was diagnosed by molecular genetic tests. It was assumed that the introduction of molecular genetic tests would result in improved treatment outcomes in MDR TB patients [(the research project of the International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases and Tuberculosis Control Program of Arkhangelsk Region of the PROVE-IT LPA (Policy Relevant Outcomes from Validating Evidence on Impact of Line Probe Assays)].Subjects: 295 MDR TB patients detected in Arkhangelsk Region were enrolled in the study. MDR TB was detected by molecular genetic tests in the main group (132 patients) and by culture in the control group (163 patients). Patients from both groups received the standard chemotherapy regimen. Chemotherapy outcomes were compared in both groups.Results. Treatment outcomes were better in the group (MGT group) where molecular genetic tests were used for drug susceptibility testing (p = 0.003) versus the comparison group where the culture was used. Effective treatment was documented more frequently (65.2%) in the MGT group versus the comparison group (44.8%). All-cause mortality was lower in the MGT group (7.6%) than in the comparison group (15.9%). There were no statistically significant differences between the groups in the time when sputum conversion (by smear and culture) was achieved.

туберкулезмножественная лекарственная устойчивость возбудителямолекулярно-генетические методы диагностикиtuberculosismultiple drug resistant M. tuberculosismolecular genetic diagnostic testsReferencesВасильева И. А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Стерликов С. А. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в странах мира и в Российской Федерации // Туб. и болезни легких. - 2017. - Т. 95, №11. - С. 5-17. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-11-5-17.Vasilyeva І. А., Belilovsky E. M., Borisov S. E., Sterlikov S. A. Multiple drug resistant tuberculosis in the world and Russian Federation. Tuberculosis and Lung Diseases, 2017, vol. 95, no. 11, pp. 5-17. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-11-5-17.Голубчиков П. Н., Крук Е. А., Мишустин С. П., Петренко Т. И., Кудлай Д. А. Опыт лечения больных туберкулезом c широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, в том числе с длительным применением бедаквилина, в Томской области: непосредственные и отдаленные результаты // Туб. и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 8. - С. 38-45.Golubchikov P. N., Kruk Е. А., Mishustin S. P., Petrenko T. I., Kudlay D. A. Experience of treating extensive drug resistant tuberculosis patients including continuous use of bedaquiline, in Tomsk Region: immediate and postponed results. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 8, pp. 38-45. (In Russ.)Елисеев П. И., Никишова Е. И., Горина Г. П., Марьяндышев А. О. Результаты применения методов GenoType MTBDRplus и Вастес MGIT для определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза // Туб. и болезни легких. - 2012. - Т. 89, № 6. - С. 31-34.Eliseev P. I., Nikishova E. I., Gorina G. P, Maryandyshev А. О. The results of using the GenoType MTBDRplus and Вастес MGIT methods to determine the drug sensitivity of the tuberculosis pathogen. Tuberculosis and Lung Diseases, 2012, vol. 89, no. 6, pp. 31-34. (In Russ.)Елисеев П. И., Детьен А., Дэйкомб Р., Филлипс П., Сквайер С. Б., Марьяндышев А. О. Влияние внедрения молекулярно-генетических методов на сроки начала химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ в Архангельской области // Туб. и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 12. - С. 10-17. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-12-10-17.Eliseev P. I., Detjen A., Dacombe R., Phillips P, Squire S. B., Maryandyshev A. O. Impact of molecular genetic methods on the initiation of chemotherapy in multiple drug resistant tuberculosis patients in Arkhangelsk Region. Tuberculosis and Lung Diseases, 2017, vol. 95, no. 12, pp. 10-17. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-12-10-17.Кудлай Д. А. Разработка и внедрение в клиническую практику нового фармакологического вещества из класса диарилхинолинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84, № 3. - С. 41-47. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.Kudlay D. A. Development and implementation of new pharmacological agent of the diarylquinoline class in clinical practice. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 2021, vol. 84, no. 3, pp. 41-47. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.Ставицкая Н. В., Фелькер И. Г., Жукова Е. М., Тлиф А. И., Докторова Н. П., Кудлай Д. А. Многофакторный анализ результатов применения бедаквилина в терапии МЛУ/ШЛУ-туберкулеза легких // Туб. и болезни легких. - 2020. - Т. 98, № 7. - С. 56-62.Stavitskaya N. V., Felker I. G., Zhukova E. M., Tlif А. I., Doktorova N. P., Kudlay D. A. The multivariate analysis of the results of bedaquiline use in the therapy of MDR/XDR pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 7, pp. 56-62. (In Russ.)BacT/Alert User manual. Biomerieux. 2010. http://www.biomerieux-diagnostics. com/bact-alert-3d- microbial-detection-systems-overview.BacT/Alert User manual. Biomerieux. 2010. http://www.biomerieux-diagnostics.com/bact-alert-3d-microbial-detection-systems-overview.Baral S. C., Aryal Y., Bhattrai R., King R., Newell J. N. The importance of providing counseling and financial support to patients receiving treatment for multi-drug resistant TB: mixed method qualitative and pilot intervention studies // BMC Public Health. - 2014. - 14:46. doi: 10.1186/1471-2458-14-46 PMID: 24438351.Baral S. C., Aryal Y., Bhattrai R., King R., Newell J. N. The importance of providing counseling and financial support to patients receiving treatment for multi-drug resistant TB: mixed method qualitative and pilot intervention studies. BMC Public Health, 2014, 14:46. doi: 10.1186/1471-2458-14-46 PMID: 24438351.Canetti G., Froman S., Grosset J., Haudoruy P., Langerova M., Mahler H. T. et al. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance // Bull World Health Organ. - 1963. - № 29. - Р 565-578.Canetti G., Froman S., Grosset J., Haudoruy P., Langerova M., Mahler H. T. et al. Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance. Bull World Health Organ., 1963, no. 29, pp. 565-578.Definitions and reporting framework for tuberculosis - 2013 revision. World Health Organization 2013.Definitions and reporting framework for tuberculosis - 2013 revision. World Health Organization 2013.European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2015.European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2015.Epidemiological situation of tuberculosis in Arkhangelsk region. http://www.nsmu.ru/student/faculty/department/ftizio/tub/index.php.Epidemiological situation of tuberculosis in Arkhangelsk region. http://www.nsmu.ru/student/faculty/department/ftizio/tub/index.php.Genotype MTBDRplus, Genotype MTBDRsl. Instructions for use. Hain Lifescience. 2008. http://www.hain-lifescience.de/en/technologies/dnastrip.html.Genotype MTBDRplus, Genotype MTBDRsl. Instructions for use. Hain Lifescience. 2008. http://www.hain-lifescience.de/en/technologies/dnastrip.html.Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.Global tuberculosis report 2018. Geneva, World Health Organization, 2018, Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.Keshavjee S., Gelmanova I. Y., Farmer P. E., Mishustin S. P., Strelis A. K., Andreev Y. G. et al. Treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: a retrospective cohort study // Lancet. - 2008. - № 372. - Р 1403-1409. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61204-0 PMID: 18723218.Keshavjee S., Gelmanova I. Y., Farmer P. E., Mishustin S. P., Strelis A. K., Andreev Y. G. et al. Treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: a retrospective cohort study. Lancet, 2008, no. 372, pp. 1403-1409. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61204-0 PMID: 18723218.Marais E., Mlambo C. K., Lewis J. J., Rastogi N., Zozio T., Grobusch M. P. et al. Treatment outcomes of m ultidrug-resistant tuberculosis patients in Gauteng, South Africa // Infection. - 2014. - № 42. - Р. 405-413. doi: 10.1007/s15010-013-0572-2 PMID: 24363208.Marais E., Mlambo C.K., Lewis J. J., Rastogi N., Zozio T., Grobusch M. P. et al. Treatment outcomes of m ultidrug-resistant tuberculosis patients in Gauteng, South Africa. Infection, 2014, no. 42, pp. 405-413. doi: 10.1007/s15010-013-0572-2 PMID: 24363208.Multidrug and extensively drug resistance TB (M/XDR-TB) Global report on surveillance and response World Health Organization, 2010.Multidrug and extensively drug resistance TB (M/XDR-TB) Global report on surveillance and response World Health Organization, 2010.Punga V. V., Jakubowiak W. M., Danilova I. D., Somova T. R., Volchenkov G. V., Kazionnyy B. Y. et al. Prevalence of extensively drug-resistant tuberculosis in Vladimir and Orel regions, Russia // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2009. - № 13. - Р 1309-1312. PMID: 19793439.Punga V. V., Jakubowiak W. M., Danilova I. D., Somova T. R., Volchenkov G. V., Kazionnyy B. Y. et al. Prevalence of extensively drug-resistant tuberculosis in Vladimir and Orel regions, Russia. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2009, no. 13, pp. 1309-1312. PMID: 19793439.Salman H., Rusch-Gerdes S., MGIT Procedure Manual For BACTEC™ MGIT 960™ TB System. 2006.Salman H., Rusch-Gerdes S., MGIT Procedure Manual For BACTEC™ MGIT 960™ TB System. 2006.Tang S., Tan S., Yao L., Li F., Li L., Guo X. et al. (2013) Risk Factors for Poor Treatment Outcomes in Patients with MDR-TB and XDR-TB in China: Retrospective Multi-Center Investigation // PLoS ONE. - Vol. 8,№ 12. - Р e82943. doi: 10.1371/journal.pone.0082943 PMID: 24349402.Tang S., Tan S., Yao L., Li F., Li L., Guo X. et al. (2013) Risk Factors for Poor Treatment Outcomes in Patients with MDR-TB and XDR-TB in China: Retrospective Multi-Center Investigation. PLoS ONE, vol. 8, no. 12, pp. e82943. doi: 10.1371/journal.pone.0082943 PMID: 24349402.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.