tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2021-99-8-40-46tiblj-1563Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности ремоделирования внеклеточного матрикса печени и легких мышей с БЦЖ-гранулематозом в периоде хронического воспаления в зависимости от способа введения липосомальной формы декстразидаSpecific Parameters of Extracellular Matrix Remodeling of Liver and Lungs of Mice with BCG Granulomatosis during Chronic Inflammation Depending on the Method of Administration of Liposomal Oxidized DextranКимЛ. Б.KimL. B.

Ким Лена Борисовна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель группы биохимии соединительной ткани

Тел.: 8 (383) 334-82-11

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Kim Lena B., Doctor of Medical Sciences, Head Researcher, Head of Connective Tissue Biochemistry Group

Phone: +7 (383) 334-82-11

2, Timakova St., Novosibirsk, 630117 

lenkim@centercem.ruПутятинаА. Н.PutyatinaА. N.

Путятина Анна Николаевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник группы биохимии соединительной ткани

Тел.: 8 (383) 334-82-11

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Putyatina Anna N., Candidate of Medical Sciences, Researcher of Connective Tissue Biochemistry Group

Phone: +7 (383) 334-82-11

2, Timakova St., Novosibirsk, 630117

putyatina@ngs.ruРусскихГ. С.RusskikhG. S.

Русских Галина Сергеевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории медицинской биотехнологии

Тел.: 8 (383) 335-97-35

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Russkikh Galina S., Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher of Medical Biotechnological Laboratory

Phone: +7 (383) 335-97-35

2, Timakova St., Novosibirsk, 630117

russkikh_g@mail.ruШкурупийВ. А.ShkurupyV. А.

Шкурупий Вячеслав Алексеевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела общей патологии, научный руководитель

Тел.: 8 (383) 333-64-56

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Shkurupy Vyacheslav A., Academician of RAS, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of General Pathology Department, Academic Director

Phone: +7 (383) 333-64-56

2, Timakova St., Novosibirsk, 630117

sck@centercem.ruФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияFederal Research Center of Fundamental and TranslationalRussian Federation2021090920219984046Copyright © Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С., Шкурупий В.А., 20212021Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С., Шкурупий В.А.Kim L.B., Putyatina А.N., Russkikh G.S., Shkurupy V.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1563

Цель: изучить влияние липосомальной формы декстразида (ЛФДЗ) на ремоделирование внеклеточного матрикса органов мышей в периоде хронического БЦЖ-гранулематоза и эффекты ЛФДЗ на этот процесс в зависимости от способа введения.Материалы и методы. Исследовали печень и легкие мышей с БЦЖ-гранулематозом при разных способах введения ЛФДЗ (интраперитонеально и ингаляционно). Оценивали содержание гликозаминогликанов, фракции гидроксипролина, активность матриксных металлопротеиназ (ММП), гиалуронидаз и а2-макроглобулина, содержание тканевых ингибиторов ММП (ТИМП-1 и -2).Результаты исследования. Введение ЛФ ДЗ мышам, инфицированным вакциной БЦЖ, в периоде хронического гранулематоза с выраженным фиброзом (через 6 мес. после инфицирования в течение 3 мес.) привело к усилению процесса деградации коллагенов в печени. В легких, наряду с усилением процесса деградации коллагенов, наблюдали снижение их синтеза. Этим процессам способствовали, по-видимому, подавление активности а2-макроглобулина и снижение содержания ТИМП-1 и -2. В печени при интраперитонеальном введении ЛФДЗ наблюдали признаки ослабления фиброгенеза и фибролиза относительно данных при ингаляционном введении. В легких различий в содержании фракций гидроксипролина в зависимости от способа введения ЛФ ДЗ не отмечено. Таким образом, введение ЛФ ДЗ мышам приводило к снижению выраженности фиброза, при этом механизмы фибролиза в легких и печени различались.

The objective: to study the effect of liposomal oxidized dextran (LOD) on remodeling of the extracellular matrix of organs of mice during the period of chronic BCG granulomatosis and effects of LOD on this process depending on the route of administration.Subjects and Methods. The liver and lungs of mice with BCG granulomatosis were studied using different methods of LOD administration (intraperitoneally and by inhalation). The content of glycosaminoglycans, hydroxyproline fraction, the activity of matrix metalloproteinases (MMPs), hyaluronidases and a2-macroglobulin, and the content of tissue inhibitors of MMPs (TIMP-1 and -2) were evaluated.Results. The administration of LOD to mice infected with the BCG vaccine suffering from chronic granulomatosis with severe fibrosis (6 months after infection for 3 months) resulted in the aggravation of collagen degradation in the liver. In the lungs, along with increased collagen degradation, decreased collagen synthesis was observed. It was apparently due to suppressed activity of a2-macroglobulin and decreased content of TIMP-1 and -2. In the liver, with intraperitoneal administration of LOD, signs of suppressed fibrogenesis and fibrolysis were observed versus the data obtained for inhalation administration. There were no differences in the content of hydroxyproline fractions in the lungs depending on the method of LOD administration. Thus, administration of LOD to mice led to lower severity of fibrosis while the mechanisms of fibrolysis in the lungs and liver differed.

липосомальная форма декстразида (ЛФДЗ)фиброзгидроксипролингликозаминогликаныММП/ТИМПа2-макроглобулинБЦЖ-гранулематозпечень и легкие мышейliposomal oxidized dextran (LOD)fibrosishydroxyprolineglycosaminoglycansMMP/TIMPa2-macroglobulinBCG granulomatosisliver and lungs of miceReferencesКим Л. Б., Путятина А. Н., Русских Г. С., Шкурупий В. А. Антифибротический эффект липосомальной формы композиции из окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты у мышей с БЦЖ-гранулематозом зависит от способа ее введения // Бюл. экспер. биол. - 2020. - Т. 169, № 1. - С. 78-83.Kim L. B., Putyatina А. N., Russkikh G. S., Shkurupy V. A. Antifibrotics effect of liposome-encapsulated composition of oxidized dextran and isonicotinic acid hydrazide in mice with BCG-induced granulomatosis depends on administration route. Bul. Eksper. Biol., 2020, vol. 169, no. 1, pp. 78-83. (In Russ.)Ким Л. Б., Шкурупий В. А., Путятина А. Н. Исследование концентрации основных компонентов внеклеточного матрикса в сыворотке крови, печени и легких мышей на ранней стадии БЦЖ-гранулематоза и в зависимости от способа их инфицирования // Бюл. экспер. биол. - 2014. - Т. 158, № 9. - С. 303-307.Kim L. B., Shkurupy V. A., Putyatina А. N. Study of the concentration of the main components of the extracellular matrix in the serum, liver and lungs of mice at the early stage of BCG-granulematosis and depending on the infection way. Bul. Eksper. Biol., 2014, vol. 158, no. 9, pp. 303-307. (In Russ.)Кожин П. М., Чечушков А. В., Зайцева Н. С., Храпова М. В., Черданцева Л. А., Меньшикова Е. Б., Троицкий А. В., Шкурупий В. А. Экспрессия генов белков, сопряженных с фибропластическими процессами, в легких мышей при развитии туберкулезного воспаления // Сиб. науч. мед. журнал. - 2019. - Т. 39, № 4. - С. 22-29. DOI: 10.15372/SSMJ20190403.Kozhin P. M., Chechushkov А. V., Zaytseva N. S., Khrapova M. V., Cherdantseva L. A., Menschikova E. B., Troitskiy А. V., Shkurupy V. А. Expression of protein genes participating in fibroplastic processes in mice lung during the development of tuberculous inflammation. Sib. Nauch. Med. Journal, 2019, vol. 39, no. 4, pp. 22-29. (In Russ.) doi: 10.15372/SSMJ20190403.Путятина А. Н., Русских Г. С., Ким Л. Б. Патент на изобретение № 2735375 от 30.10.2020 «Способ определения фракций гидроксипролина в биологическом материале» // Бюлл. 2020. № 31.Putyatina А . N., Russkikh G. S., Kim L. B. Patent no. 2735375 as of 30.10.2020. Sposob opredeleniya fraktsiy gidroksiprolina v biologicheskom materiale [The method of testing of hydroxyproline fractions in biological specimens]. Bull. 2020, no. 31.Шкурупий В. А., Ким Л. Б., Потапова О. В., Черданцева Л. А., Путятина А. Н., Никонова И. К. Особенности процессов фиброзирования гранулем и интерстиция легких мышей при туберкулезном воспалении // Бюл. экспер. биол. - 2013. - Т. 156, № 12. - С. 687-691.Shkurupy V. A., Kim L. B., Potapova O. V., Cherdantseva L. A., Putyatina А. N., Nikonova I. K. Specific parameters of granulomas and pulmonary interstitium fibrosis in mice with tuberculous inflammation. Bul. Eksper. Biol., 2013, vol. 156, no. 12, pp. 687-691. (In Russ.)Шкурупий В. А., Ким Л. Б., Потапова О. В., Шаркова Т. В., Путятина А. Н., Никонова И. К. Исследование фибротических осложнений и концентрации гидроксипролина в печени мышей в разные периоды развития генерализованного БЦЖ-гранулематоза // Бюл. экспер. биол. - 2014. - Т. 157, № 4. - С. 463-467.Shkurupy V. A., Kim L. B., Potapova O. V., Sharkova T. V., Putyatina А N., Nikonova I. K. Investigation of fibrotic complications and the concentration of hydroxyproline in the liver of mice at different periods of the development of generalized BCG granulomatosis. Bul. Eksper. Biol., 2014, vol. 157, no. 4, pp. 463-467. (In Russ.)Эсмедляева Д. С., Алексеева Н. П., Гаврилов П. В., Павлова М. В., Дьякова М. Е., Соколович Е. Г. Прогностическая роль показателей системы матриксные металлопротеиназы/ингибиторы в оценке характера репаративных изменений легочной ткани при инфильтративном туберкулезе легких // Туб. и болезни легких. - 2018. - Т. 96, № 9. - С. 38-44. DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-9-38-44.Esmedlyaeva D. S., Аlekseeva N. P., Gavrilov P. V., Pavlova M. V., Dyakova M. E., Sokolovich E. G. The predictive function of rates of matrix metalloproteinases/inhibitors system when assessing reparative changes in the lung tissue in those with infiltrate pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 9, pp. 38-44. (In Russ.) doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-9-38-44.Яровая Г. А., Доценко В. Л., Пашинцева Л. П., Нартикова В. Ф., Пасхина Т. С. Определение активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в плазме крови человека унифицированным энзиматическим методом // Методы клинической биохимии: учебное пособие / под ред. В. Н. Ореховича. М.: ЦОЛИУВ, 1982. - С. 22-26.Yarovaya G. A., Dotsenko V. L., Pashintseva L. P, Nartikova V. F., Paskhina T. S. Opredeleniye aktivnosti a1-antitripsina i a2-makroglobulina v plazme krovi cheloveka unifitsirovannym enzimaticheskim metodom. Metody klinicheskoy biokhimii: uchebnoye posobiye. [Testing the activity of a1-antitrypsin and a2-macroglobulin in human blood plasma by a unified enzymatic method. Clinical Biochemistry Methods. Textbook]. V. N. Orekhovich, eds., Moscow, TSOLIUV Publ., 1982, pp. 22-26.Aoki K., Matsumoto S., Hirayama Y., Wada T., Ozeki Y., Niki M., Domenech P., Umemori K., Yamamoto S., Mineda A., Matsumoto M., Kobayashi K. Extracellular mycobacterial DNA-binding protein 1 participates in mycobacterium-lung epithelial cell interaction through hyaluronic acid // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 38. - P 39798-39806. DOI: 10.1074/jbc.M402677200.Aoki K., Matsumoto S., Hirayama Y., Wada T., Ozeki Y., Niki M., Domenech P., Umemori K., Yamamoto S., Mineda A., Matsumoto M., Kobayashi K. Extracellular mycobacterial DNA-binding protein 1 participates in mycobacterium-lung epithelial cell interaction through hyaluronic acid. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, no. 38, pp. 39798-39806. doi: 10.1074/jbc.M402677200.Apte S. S., Parks W. C. Metalloproteinases: A parade of functions in matrix biology and an outlook for the future // Matrix Biol. - 2015. - Vol. 44-46. - P 1-6. DOI: 10.1016/j.matbio.2015.04.005.Apte S. S., Parks W. C. Metalloproteinases: A parade of functions in matrix biology and an outlook for the future. Matrix Biol., 2015, vol. 44-46, pp. 1-6. doi: 10.1016/j.matbio.2015.04.005.Berg G., Barchuk M., Miksztowicz V. Behavior of metalloproteinases in adipose tissue, liver and arterial wall: an update of extracellular matrix remodeling // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 158. DOI: 10.3390/cells8020158.Berg G., Barchuk M., Miksztowicz V. Behavior of metalloproteinases in adipose tissue, liver and arterial wall: an update of extracellular matrix remodeling. Cells, 2019, vol. 8, no. 2, pp. 158. doi: 10.3390/cells8020158.de Grauw J. C., van de Lest C. H., van Weeren P R. Inflammatory mediators and cartilage biomarkers in synovial fluid after a single inflammatory insult: a longitudinal experimental study // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11, № 2. - P R35. DOI: 10.1186/ar2640.de Grauw J. C., van de Lest C. H., van Weeren P. R. Inflammatory mediators and cartilage biomarkers in synovial fluid after a single inflammatory insult: a longitudinal experimental study. Arthritis Res. Ther., 2009, vol. 11, no. 2, pp. R35. doi: 10.1186/ar2640.Hernandez-Pando R., Jeyanathan M., Mengistu G., Aguilar D., Orozco H., Harboe M., Rook G. A., Bjune G. Persistence of DNA from Mycobacterium tuberculosis in superficially normal lung tissue during latent infection // Lancet. - 2000. - Vol. 356, № 9248. - P, 2133-2138. DOI: 10.1016/s0140-6736(00)03493-0.Hernandez-Pando R., Jeyanathan M., Mengistu G., Aguilar D., Orozco H., Harboe M., Rook G. A., Bjune G. Persistence of DNA from Mycobacterium tuberculosis in superficially normal lung tissue during latent infection. Lancet, 2000, vol. 356, no. 9248, pp. 2133-2138. doi: 10.1016/s0140-6736(00)03493-0.Hrabec E., Strek М., Zieba М., Kwiatkowska S., Hrabec Z. Circulation level of matrix metalloproteinase-9 is correlated with disease severity in tuberculosis patients // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2002. - Vol. 6, № 8. - P. 713-719.Hrabec E., Strek М., Zieba М., Kwiatkowska S., Hrabec Z. Circulation level of matrix metalloproteinase-9 is correlated with disease severity in tuberculosis patients. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2002, vol. 6, no. 8, pp. 713-719.Isman F.K., Kucur M., Baysal B., Ozkan F. Evaluation of serum hyaluronic acid level and hyaluronidase activity in acute and chronic hepatitis C // J. Int. Med. Res. - 2007. - Vol. 35, № 3. - P 346-352. DOI: 10.1177/147323000703500309.Isman F. K., Kucur M., Baysal B., Ozkan F. Evaluation of serum hyaluronic acid level and hyaluronidase activity in acute and chronic hepatitis C. J. Int. Med. Res., 2007, vol. 35, no. 3, pp. 346-352. doi: 10.1177/147323000703500309.Roeb E. M atrix metalloproteinases and liver fibrosis (translational aspects) // Matrix Biol. - 2018. - Vol. 68-69. - P 463-473. DOI: 10.1016/j.matbio.2017.12.012.Roeb E. Matrix metalloproteinases and liver fibrosis (translational aspects). Matrix Biol., 2018, vol. 68-69, pp. 463-473. doi: 10.1016/j.matbio.2017.12.012.Salgame P. MMPs in tuberculosis: granuloma creators and tissue destroyers // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 5. - P, 1686-1688. DOI: 10.1172/JCI57423.Salgame P. MMPs in tuberculosis: granuloma creators and tissue destroyers. J. Clin. Invest., 2011, vol. 121, no. 5, pp. 1686-1688. doi: 10.1172/JCI57423.Strydom N., Gupta S. V., Fox W. S., Via L. E., Bang H., Lee M., Eum S., Shim T., Barry C. E., Zimmerman M., Dartois V, Savic R. M. Tuberculosis drugs’ distribution and emergence of resistance in patient’s lung lesions: A mechanistic model and tool for regimen and dose optimization // PLoS Med. - 2019. - Vol. 16, № 4. - P. e1002773. DOI: 10.1371/journal.pmed.1002773.Strydom N., Gupta S. V., Fox W. S., Via L. E., Bang H., Lee M., Eum S., Shim T., Barry C. E., Zimmerman M., Dartois V., Savic R. M. Tuberculosis drugs’ distribution and emergence of resistance in patient’s lung lesions: A mechanistic model and tool for regimen and dose optimization. PLoS Med., 2019, vol. 16, no. 4, pp. e1002773. doi: 10.1371/journal.pmed.1002773.Taylor J. L., Hattle J. M., Dreitz S. A., Troudt J. M., Izzo L. S., Basaraba R. J., Orme I. M., atrisian L. M., Izzo A. A. Role for matrix metalloproteinase 9 in granuloma formation during pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection // Infect. Immun. - 2006. - Vol. 74, № 11. - P. 6135-6144. DOI: 10.1128/IAI.02048-05.Taylor J. L., Hattle J. M., Dreitz S. A., Troudt J. M., Izzo L. S., Basaraba R. J., Orme I. M., Matrisian L. M., Izzo A. A. Role for matrix metalloproteinase 9 in granuloma formation during pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection. Infect. Immun., 2006, vol. 74, no. 11, pp. 6135-6144. doi: 10.1128/IAI.02048-05.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.