tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2022-100-5-56-63tiblj-1643Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЭффективность применения бедаквилина у больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостьюEfficacy of using bedaquiline in treatment of tuberculosis patients with multiple and extensive drug resistancehttps://orcid.org/0000-0002-9023-6986СтаршиноваА. А.StarshinovaA. A.

Старшинова Анна Андреевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, начальник управления научными исследованиями

197341, Cанкт-Петербург, ул. Аккуратова д. 2

Anna A. Starshinova, Almazov National Medical Research Center, Doctor of Medical Sciences, Professor of Faculty Therapy Department, Head of Research Management Department

2, Akkuratova St., St. Petersburg, 197341

starshinova_777@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6681-6411НазаренкоМ. М.NazarenkoM. M.

Назаренко Михаил Михайлович, младший научный сотрудник, ФГБУ «СПб НИИФ» МЗ РФ

191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4

Mikhail M. Nazarenko, Junior Researcher, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology

2-4, Ligovsky Ave., St. Petersburg, 191036

drpulmone@yandex.ruБеляеваЕ. Н.BelyaevaE. N.

Беляева Екатерина Николаевна, кандидат медицинских наук, главный врач

185032, Республика Карелия, г. Петрозаводск,  Соломенская ул., д. 55

Ekaterina N. Belyaeva, Candidate of Medical Sciences, Head Physician

55, Solomenskaya St., Petrozavodsk, the Karelian Republic, 185032

ekaterina_83@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1878-4467КудлайД. А.KudlayD. A.

Кудлай Дмитрий Анатольевич, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский университет), доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии Института фармации

Scopus AuthorID: 5717034

Москва

Dmitry A. Kudlay, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Doctor of Medical Sciences, Professor of Pharmacology Department of Pharmaceutical Science Institute

Scopus AuthorID: 5717034

Moscow

D624254@gmail.comПавловаМ. В.PavlovaM. V.

Павлова Мария Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, руководитель направления «Фтизиопульмонология»

191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4

Maria V. Pavlova, Doctor of Medical Sciences,  Professor, Leading Researcher, Head of Phthisiopulmonogy Direction

2-4, Ligovsky Ave., St. Petersburg, 191036

mv@spbniif.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4385-9643ЯблонскийП. К.YablonskiyP. K.

Яблонский Петр Казимирович, доктор медицинских наук, профессор директор, ФГБУ «СПб НИИФ» МЗ РФ

191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4

Petr K. Yablonskiy, Doctor of Medical Sciences, Professor, Director? St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology

2-4, Ligovsky Ave., St. Petersburg, 191036

piotr_yablonskii@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» МЗ РФРоссияAlmazov National Medical Research CenterRussian FederationФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» МЗ РФ; СПб ГБУЗ «Пушкинский противотуберкулезный диспансер»РоссияSt. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology; Pushkin TB DispensaryRussian FederationГБУЗ Республики Карелия «Республиканский противотуберкулезный диспансер»РоссияKarelian Republican TB DispensaryRussian FederationФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский университет); ФГБУ «Государственный научный центр "Институт иммунологии"» ФМБА РоссииРоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Immunology Research Institute by the Federal Medical Biological AgencyRussian FederationФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» МЗ РФРоссияSt. Petersburg Research Institute of PhthisiopulmonologyRussian FederationФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияSt. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology; St. Petersburg UniversityRussian Federation20221006202210055663Copyright © Старшинова А.А., Назаренко М.М., Беляева Е.Н., Кудлай Д.А., Павлова М.В., Яблонский П.К., 20222022Старшинова А.А., Назаренко М.М., Беляева Е.Н., Кудлай Д.А., Павлова М.В., Яблонский П.К.Starshinova A.A., Nazarenko M.M., Belyaeva E.N., Kudlay D.A., Pavlova M.V., Yablonskiy P.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1643Цель исследования

Цель исследования: сравнение эффективности лечения больных туберкулезом легких с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) с применением стандартного режима химиотерапии и при включении в схему бедаквилина.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено ретроспективное исследование с анализом результатов лечения 219 больных туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ микобактерий туберкулеза (МБТ) в возрасте 18-75 лет, которые проходили лечение в стационарах и амбулаторно в учреждениях Санкт-Петербурга с 2016 по 2019 г. Выполнен анализ результатов лечения в подгруппах, сформированных с учетом данных о лекарственной чувствительности возбудителя и включения бедаквилина в схемы терапии: Ia – n = 94 (МЛУ-ТБ; Bq-) и IIa ‒ n = 80 (ШЛУ-ТБ; Bq-); Iб ‒ n = 22 (МЛУ-ТБ; Bq+) и IIб ‒ n = 23 (ШЛУ-ТБ; Bq+). Клинико-лабораторные показатели пациентов, тяжесть коморбидности исследованы перед началом лечения, через 3, 6, 12-14 и 18-24 мес. терапии, а также после окончания курса терапии и в периоде наблюдения. Статистический анализ материала проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0 с применением методов параметрической и непараметрической статистики и программы SPSS 16.0, где значимым считалось значение p ≤ 0,05.

Результаты исследования

Результаты исследования. Больные с ШЛУ-ТБ во IIb подгруппе достоверно чаще имели высокий уровень коморбидности по индексу Чарлсона (от 5 до 6 баллов) ‒ в 34,7% случаев против 5,0% во IIa подгруппе. На всех этапах лечения у больных с МЛУ-ТБ с Bq+ (Ib) прекращение бактериовыделения регистрировалось достоверно чаще, чем у больных Ia подгруппы с Bq- при обследовании на всех этапах с достижением максимальной эффективности к 18-24 мес. лечения (90,9%). Эффективность лечения у больных с ШЛУ-ТБ (IIb, Bq+) также была достоверно выше, чем без включения препарата в схему терапии (60,8% (IIb, Bq+) против 25,0% (IIa, Bq-), χ2 = 4,61, p < 0,05).

Выводы

Выводы. Получение высокой эффективности терапии в подгруппах Ib и IIb с включением Bq благоприятно сказывалось на отрывах от лечения больных, которые регистрировались в низком проценте случаев в данных подгруппах. Неэффективный курс лечения у больных с МЛУ МБТ без применения Bq отмечался в 42,5% в подгруппе Ia и только в 0,09% в подгруппеIb. Эффективность лечения была максимально высокой у больных с ШЛУ МБТ IIb подгруппы при включении в схему терапии Bq.

The objective

The objective: to compare treatment efficacy of pulmonary tuberculosis patients with multiple (MDR) and extensive drug resistance (XDR) using a standard chemotherapy regimen and the regimen containing bedaquiline.

Subjects and Methods

Subjects and Methods. A retrospective study was conducted to analyze treatment outcomes in 219 patients with pulmonary tuberculosis and MDR/XDR of Mycobacterium tuberculosis (MTB) aged 18-75 years old who were treated in in-patient and out-patient facilities of St. Petersburg from 2016 to 2019. Treatment outcomes were analyzed by subgroups formed taking into account resistance patterns and addition of bedaquiline to the treatment regimens: Ia – n = 94 (MDR TB; Bq-) and IIa ‒ n = 80 (XDR TB; Bq-); Ib ‒ n = 22 (MDR TB; Bq+) and IIb ‒ n = 23 (XDR TB; Bq+). Clinical and laboratory parameters of patients, the severity of comorbidity were assessed before the start of treatment, after 3, 6, 12-14 and 18-24 months of therapy, as well as after therapy completion and during the follow-up period. Statistical analysis was carried out using Statistica 10.0 and methods of parametric and nonparametric statistics and the SPSS 16.0 software, where p ≤ 0.05 was considered significant.

Results

Results. XDR TB patients in Subgroup IIb were significantly more likely to have a high level of comorbidity according to Charlson index (from 5 to 6 points) – in 34.7% of cases versus 5.0% in Subgroup IIa. At all stages of treatment in MDR TB patients with Bq+ (Ib), sputum conversion was recorded significantly more often versus patients of Subgroup Ia with Bq- when examined at all stages, with maximum effectiveness achieved by 18-24 months of treatment (90.9%). Treatment efficacy of XDR TB patients (IIb, Bq+) was also significantly higher versus treatment regimen containing no bedaquiline (60.8% (IIb, Bq+) versus 25.0% (IIa, Bq-), χ2 = 4.61, p < 0.05).

Conclusions

Conclusions. Achieved high efficacy of therapy in Subgroups Ib and IIb containing Bq provided a positive impact on treatment default rates, that were recorded in a low percentage of cases in those subgroups. An ineffective course of treatment in MDR TB patients treated with regimens containing no Bq was observed in 42.5% in Subgroup Ia, while this rate made only 0.09% in Subgroup Ib. Treatment effectiveness was the highest in XDR TB patients of Subgroup IIb when Bq was added to the treatment regimen.

туберкулезлечениелекарственная устойчивость возбудителялечениебедаквилинкоморбидная патологияtuberculosistreatmentdrug resistance of the causative agenttreatmentbedaquilinecomorbid pathologyReferencesБорисов С. Е., Иванушкина Т. Н., Иванова Д. А., Филиппов А. В., Литвинова Н. В., Родина О. В., Гармаш Ю. Ю., Сафонова С. Г., Богородская Е. М. Эффективность и безопасность включающих бедаквилин шестимесячных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания // Туб. и социально значимые заболевания. ‒ 2015. ‒ № 3. ‒ С. 30-49.Borisov S.E., Ivanushkina T.N., Ivanova D.А., Filippov А.V., Litvinova N.V., Rodina O.V., Garmash Yu.Yu., Safonova S.G., Bogorodskaya E.M. Efficiency and safety of six month treatment regimens with bedaquiline in the chemotherapy of respiratory tuberculosis patients. Tub. i Sotsialno Znachimye Zabolevaniya, 2015, no. 3, pp. 30-49. (In Russ.)Борисов С. Е., Филиппов А. В., Иванова Д. А., Иванушкина Т. Н., Литвинова Н. В., Гармаш Ю. Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туб. и болезни легких. ‒ 2019. ‒ Т. 97, № 5. ‒ С. 28-42.Borisov S.E., Filippov А.V., Ivanova D.А., Ivanushkina T.N., Litvinova N.V., Garmash Yu.Yu. Efficacy and safety of chemotherapy regimens containing bedaquiline in respiratory tuberculosis patients: immediate and final results. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 5, pp. 28-42. (In Russ.)Голубчиков П. Н., Крук Е. А., Мишустин С. П., Петренко Т. И., Кудлай Д. А. Опыт лечения больных туберкулезом c широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, в том числе с длительным применением бедаквилина, в Томской области: непосредственные и отдаленные результаты // Туб. и болезни легких. ‒ 2019. ‒ Т. 97, № 8. – С. 38-45.Golubchikov P.N., Kruk E.А., Mishustin S.P., Petrenko T.I., Kudlay D.А. Experience of treating extensive drug resistant tuberculosis patients including continuous use of bedaquiline, in Tomsk Region: immediate and postponed results. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 8, pp. 38-45. (In Russ.)Кильдюшева Е. И., Егоров Е. А., Скорняков С. Н., Медвинский И. Д., Залетаева Г. Е., Подгаева В. А., Луговкина Т. К., Охтяркина В. В., Кравченко М. А., Фадина О. В., Щипунов С. В., Гущин А. С. Клиническая результативность новых лекарственных препаратов в схемах лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя // Регулярные выпуски «РМЖ». ‒ 2017. ‒ № 18. ‒ С. 1288-1295.Kildyusheva E.I., Egorov E.А., Skornyakov S.N., Medvinskiy I.D., Zaletaeva G.E., Podgaeva V.А., Lugovkina T.K., Okhtyarkina V.V., Kravchenko M.А., Fadina O.V., Schipunov S.V., Guschin А.S. The clinical effectiveness of new drugs in treatment regimens of multiple and extensive drug resistant tuberculosis. Regulyarnye Vypuski RMJ, 2017,no. 18,pp. 1288-1295. (In Russ.)Кудлай Д. А. Разработка и внедрение в клиническую практику нового фармакологического вещества из класса диарилхинолинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. ‒ 2021. ‒ Т. 84, № 3. ‒ С. 41-47. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.Kudlay D.А. Development and implementation of new pharmacological agent of the diarylquinoline class in clinical practice. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 2021, vol. 84, no. 3, pp. 41-47. (In Russ.) doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.Лапшина И. С., Салихов Б. У., Мякишева Т. В., Костромцов С. В., Парамонов А. В., Андреев В. А. Факторы, влияющие на эффективность лечения больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью // Туб. и болезни легких. ‒ 2020. ‒ Т. 98, № 10. ‒ С. 28-32.Lapshina I.S., Salikhov B.U., Myakisheva T.V., Kostromtsov S.V., ParamonovА.V., Аndreev V.А. Factors influencing treatment efficacy in patients with multiple and extensive drug resistant tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 10, pp. 28-32. (In Russ.)Нечаева О. Б. Состояние и перспективы противотуберкулезной службы России в период COVID-19 // Туб. и болезни легких. ‒ 2020. ‒ Т. 98, №12. ‒ С. 7-19.Nechaeva O.B. The state and prospects of TB control service in Russia during the COVID-19 pandemic. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 12, pp. 7-19. (In Russ.)Нечаева О. Б. Социально значимые инфекционные заболевания, представляющие биологическую угрозу населению России // Туб. и болезни легких. ‒ 2019. ‒ Т. 97, № 11. ‒ С. 7-17.Nechaeva O.B. Socially important infectious diseases posing a biological threat to the population of Russia. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 11, pp. 7-17. (In Russ.)Сарсенбаева Г. И., Турсынбекова А. Е. Современные подходы к оценке коморбидности у пациентов // CardioСоматика. ‒ 2019. ‒ Т. 10, № 1. ‒ С. 19-23. DOI: 10.26442/22217185.2019.1.180073.Sarsenbaeva G.I., Tursynbekova А.E. Modern approaches to the assessment of comorbidity in patients. CardioSomatika, 2019, vol. 10, no. 1, pp. 19-23. (InRuss.) doi: 10.26442/22217185.2019.1.180073.Ставицкая Н. В., Фелькер И. Г., Жукова Е. М., Тлиф А. И., ДоктороваН.П., Кудлай Д. А. Многофакторный анализ результатов применения бедаквилина в терапии МЛУ/ШЛУ-туберкулеза легких // Туб. и болезни легких.‒ 2020. ‒ Т. 98, № 7. ‒ С. 56-62.Stavitskaya N.V., Felker I.G., Zhukova E.M., Tlif А.I., Doktorova N.P., KudlayD.А. The multivariate analysis of the results of bedaquiline use in the therapy of MDR/XDR pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 7, pp. 56-62. (In Russ.)Тихонова Л. Ю., Соколова В. В., Тарасюк И. А., Екименко А. М., Черенкова М. А., Кудлай Д. А. Опыт применения препарата Бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в Амурской области // Туб. и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 6. – С. 45-50.Tikhonova L.Yu., Sokolova V.V., Tarasyuk I.А., Ekimenko А.M., Cherenkova M.А., Kudlay D.А. Experience of treatment of multiple drug resistant tuberculosis patients with bedaquiline in Amur Region. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 6, pp. 45-50. (In Russ.)Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с широкой лекарственной устойчивостью / РОФ. – М., 2015. – 26 с.Federalnye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tuberkuleza organov dykhaniya s shirokoy lekarstvennoy ustojchivostyu. [Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis with extensive drug resistance]. RSP Publ., Moscow, 2015, 26 p. 14Ahmad N., Ahuja S. D., Akkerman O. W., Alffenaar J. C., Anderson L. F., Baghaei P. еt al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet. ‒ 2018. ‒ № 392 (10150). ‒ Р. 821-834. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1.Ahmad N., Ahuja S.D., Akkerman O.W., Alffenaar J.C., Anderson L.F., Baghaei P. еt al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet, 2018, no. 392 (10150), pp. 821-834. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1.Harding E. WHO Global Progress Report on Tuberculosis Elimination // Lancet Respir. Med. – 2020. – Vol. 8, № 1. ‒ P. 19. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30418-7.Harding E. WHO Global Progress Report on Tuberculosis Elimination. Lancet Respir. Med., 2020, vol. 8, no. 1, pp. 19. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30418-7.The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:interim policy guidance. – Geneva: WHO, 2013. − 57 p.The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. Geneva, WHO, 2013, 57 p.WHO. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision Geneva: World Health Organization, 2013. revision: updated December 2014 and January 2020. – 40 р. ISBN-9789241505345.WHO. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision. Geneva: World Health Organization, 2013, revision: updated December 2014 and January 2020. 40 p. ISBN-9789241505345.World Health Organization et al. Global tuberculosis report 2020, 2020 // Accessed January. – 2021. – Vol. 4. ‒ 250 p.World Health Organization et al. Global tuberculosis report 2020, 2020. Accessed January. 2021, vol. 4, 250 p.World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. – Geneva, World Health Organization, 2019. (Epub.), Available at: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/ (Accessed 29.03.2019).World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. Geneva, World Health Organization, 2019. (Epub.), Available at: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/ (Accessed 29.03.2019).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.