tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2023-101-2-38-44tiblj-1717Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности токсических реакций у крыс на комбинации деламанида с препаратами для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза (экспериментальное исследование)Specific Parameters of Toxic Reactions in Rats to the Combination of Delamanid and Drugs for Treatment of Drug Resistant Tuberculosis (A Pilot Study)МожокинаГ. Н.MozhokinaG. N.

Можокина Галина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научной лаборатории иммунопатологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции

127473, г. Москва, ул. Достоевского, д. 4

Тел.: +7 (926) 653-45-16

Galina N. Mozhokina - Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher of Research Laboratory of Immunopathology and Immunodiagnostics of Tuberculosis Infection

Build. 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473

Phone: +7 (926) 653-45-16

mojokina@mail.ruПетроваЛ. Ю.PetrovaL. Yu.

Петрова Лариса Юрьевна - кандидат медицинских наук, врач КЛД

127473, г. Москва, ул. Достоевского, д. 4

Larisa Yu. Petrova - Candidate of Medical Sciences, Physician of Clinical Laboratory Diagnostics

Build. 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473

petrova.kdl@yandex.ruСамойловаА. Г.SamoylovaA. G.

Самойлова Анастасия Геннадьевна - доктор медицинских наук, первый заместитель директора по научной работе

127473, г. Москва, ул. Достоевского, д. 4

Тел.: +7 (903) 207-61-78

Anastasiya G. Samoylova - Doctor of Medical Sciences, First Deputy Director for Research

Build. 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473

Phone: +7 (903) 207-61-78

a.samoilova.nmrc@mail.ruАбрамченкоА. В.AbramchenkoA. V.

Абрамченко Анна Валентиновна - младший научный сотрудник отдела дифференциальной диагностики и лечения туберкулеза и сочетанных инфекций

127473, г. Москва, ул. Достоевского, д. 4

Тел.: +7 (917) 544-90-18

Anna V. Abramchenko - Junior Researcher of Research Department of Differential Diagnosis and Treatment of Tuberculosis and Concurrent Infections

Build. 4, Dostoevskiy St., Moscow, 127473

Phone: +7 (917) 544-90-18

av.abramchenko@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний»РоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Russian Ministry of HealthRussian Federation20232704202310123844Copyright © Можокина Г.Н., Петрова Л.Ю., Самойлова А.Г., Абрамченко А.В., 20232023Можокина Г.Н., Петрова Л.Ю., Самойлова А.Г., Абрамченко А.В.Mozhokina G.N., Petrova L.Y., Samoylova A.G., Abramchenko A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1717Цель исследования

Цель исследования: оценить токсичность комбинаций деламанида с препаратами для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза с разными профилями безопасности в условиях эксперимента.

Результаты

Результаты. Животные обеих опытных групп в течение 14 дней исследования удовлетворительно переносили введение комплексов препаратов, гибели животных не было, отрицательного влияния на динамику массы тела не наблюдали (физиологический прирост массы тела). У крыс ОГ-1 отмечали изменение цвета кожных покровов (оранжевый оттенок).

Окрашивание тканей является нежелательной реакцией, но, по данным литературы [4], носит обратимый характер. Удлинение интервала QT на ЭКГ у крыс, получавших комбинацию препаратов с кардиотоксическим потенциалом Dlm Bdq Cfz Pto, было незначительным, а при комбинации Dlm Lzd Cs Pto не отличалось от исходного уровня. Нейротоксичность комбинации Dlm Lzd Cs Pto проявлялась в виде снижения двигательной и исследовательской активности. Снижение исследовательской активности у крыс, получавших Dlm Bdq Cfz Pto, наблюдалось на фоне сохранения их двигательной активности. Не выявлено существенных изменений по лабораторным и морфометрическим показателям в обеих опытных группах по сравнению с контрольной.

The objective

The objective: to evaluate the toxicity of combinations of delamanid and drugs for treatment of drug resistant tuberculosis with different safety profiles in an experiment.

Results

Results. During 14 days of the study, the animals of both experimental groups satisfactorily tolerated the administration of drug combinations, no animals died, and no negative impact on body weight changes was observed (physiological weight gain). In rats from Group OG-1, the change in the skin color (orange tint) was noted.

This change in the tissue color is an adverse reaction, but according to the literature [4], it is reversible. The prolongation of QT interval on ECG in rats treated with the combination of drugs with cardiotoxic potential (Dlm, Bdq, Cfz, Pto) was insignificant, and with the combination of Dlm, Lzd, Cs, Pto did not differ from the baseline level. The neurotoxicity of the combination of Dlm, Lzd, Cs, Pto combination manifested through a decrease in motor and exploratory activity. A decrease in exploratory activity in rats treated with Dlm, Bdq, Cfz, Pto was observed against the background of the preservation of their motor activity. There were no significant changes in laboratory and morphometric parameters in both experimental groups compared to the control group.

противотуберкулезные препаратыделаманиднежелательные явленияэкспериментanti-tuberculosis drugsdelamanidadverse eventsexperimentReferencesЗимина В. Н., Викторова И. Б. Деламанид – новый противотуберкулезный препарат: применение, ограничения, перспективы // Туберкулёз и болезни лёгких. – 2021. – Т. 99, No2. – С. 58–66. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-2-58-66Zimina V. N., Viktorova I. B. Delamanid is a new anti-tuberculosis drug: use, limitations, and prospects. Tuberculosis and Lung Diseases, 2021, vol. 99, no. 2, pp. 58–66. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-2-58-66Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых», 2020, 79 с. http://cr.minzdrav/-gov.ru/recomend/16Klinicheskie rekomendatsii Tuberkulez u vzroslykh. [Clinical guidelines on tuberculosis in adults]. 2020, 79 p. http://cr.minzdrav/-gov.ru/recomend/16Можокина Г. Н., Зюзя Ю. Р., Петрова Л. Ю., Самойлова А. Г. Спектр нежелательных реакций у крыс при введении им комплексов противотуберкулезных и антимикробных препаратов с различными профилями безопасности // Туберкулёз и болезни лёгких. – 2022. – Т. 100, No 10. –С. 15–21. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-10-15-21Mozhokina G. N., Zyuzya Yu. R., Petrova L. Yu., Samoylova A. G. Variety of adverse reactions in rats after administration of combination of anti-tuberculosis and antimicrobial drugs with different safety profiles. Tuberculosis and Lung Diseases, 2022, vol. 100, no. 10, pp. 15–21. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-10-15-21Можокина Г. Н., Самойлова А. Г. Клофазимин: история и перспективы //Туберкулёз и болезни лёгких. – 2021. – Т. 99, No 5. – С. 64–70. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-5-64-70Mozhokina G. N., Samoylova A. G. Clofazimine: history and perspectives. Tuberculosis and Lung Diseases, 2021, vol. 99, no. 5, pp. 64–70. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-5-64-70Наумов А. Г., Павлунин А. В. Перспективы применения таргетной химиотерапии деламанидом в схемах лечения больных туберкулезом с множественной/широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Успехи, возможности или неопределенность? // Туберкулёз и болезни лёгких. –2018. – Т. 96, No 11. – С. 74–82.Naumov A. G., Pavlunin A. V. Perspectives of targeted chemotherapy with delamanid in the treatment regimens of those with multiple/extensive drug resistant tuberculosis. A success, chance or uncertainty? Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 11, pp. 74–82. (In Russ.)Русских А. Е., Кутузова Д. М., Ловачева О. В., Самойлова А. Г., Васильева И. А. Краткосрочные схемы лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Современная ситуация и дальнейшие перспективы. Туберкулёз и болезни лёгких. – 2020. – Т. 98, No 12. – С. 57–66.Russkikh A. E., Kutuzova D. M., Lovacheva O. V., Samoylova A. G., Vasilyeva I. A. Short course treatment of pulmonary tuberculosis patients suffering from multiple drug resistance. The current situation and future perspectives. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 12, pp. 57–66. (In Russ.)Ferlazzo G., Mohr E., Chinmay L. et al. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis., 2018, vol. 18, pp. 536–544;Ferlazzo G., Mohr E., Chinmay L. et al. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study. Lancet Infect. Dis., 2018, vol. 18, pp. 536–544.Gler M. T., Skripconoka V., Sanchez-Garavito E., Xiao H., Cabrera-Rivero J. L., Vargas-Vasquez D. E., Gao M., Awad M., Park S.-K., Shim T. S. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2012, vol. 366, pp. 2151–2160.Gler M. T., Skripconoka V., Sanchez-Garavito E., Xiao H., Cabrera-Rivero J. L., Vargas-Vasquez D. E., Gao M., Awad M., Park S. K., Shim T. S. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N. Engl. J. Med., 2012, vol. 366, pp. 2151–2160.Hafkin J., Hittel N., Martin A. et al. Early outcomes in MDR-TB and XDR-TB patients treated with delamanid under compassionate use. Eur Respir J., 2017, vol. 50, 1700311.Hafkin J., Hittel N., Martin A. et al. Early outcomes in MDR-TB and XDR-TB patients treated with delamanid under compassionate use. Eur. Respir. J., 2017, vol. 50, 1700311.Lee S. F. K., Laughon B. E., McHugh T. D., Lipman M. New drugs to treat difficult tuberculous and nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med., 2019, vol. 25, No 3, pp. 271–280.Lee S. F. K., Laughon B. E., McHugh T. D., Lipman M. New drugs to treat difficult tuberculous and nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Curr. Opin. Pulm. Med., 2019, vol. 25, no. 3, pp. 271–280.Lewis M. J., Sloan D. J. The role of delamanid in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Therap. Clin. Risk Management, 2015, vol. 11, pp. 779–791.Lewis M. J., Sloan D. J. The role of delamanid in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Therap. Clin. Risk Management, 2015, vol. 11, pp. 779–791.Liu Y., Matsumoto M., Ishida H., Ohguro K., Yoshitake M., Gupta R., Geiter L., Hafkin J Delamanid: From discovery to its use for pulmonary multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Tuberculosis (Edinb). 2018, Jul; 111:20-30. doi: 10.1016/j.tube.2018.04.008Liu Y., Matsumoto M., Ishida H., Ohguro K., Yoshitake M., Gupta R., Geiter L., Hafkin J. Delamanid: From discovery to its use for pulmonary multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Tuberculosis (Edinb.), 2018, Jul, 111, 20–30. doi: 10.1016/j.tube.2018.04.008Migliori G. B., Pontali E., Sotgiu G. et al. Combined use of delamanid and bedaquiline to treat multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a systematic review. Int J Mol Sci., 2017, vol. 18, pp. 341.Migliori G. B., Pontali E., Sotgiu G. et al. Combined use of delamanid and bedaquiline to treat multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a systematic review. Int. J. Mol. Sci., 2017, vol. 18, pp. 341.Wallis, R. S. Cardiac safety of extensively drug-resistant tuberculosis regimens including bedaquiline, delamanid and clofazimine. Eur. Respir. J., 2016, vol. 48, pp. 1526–1527.Wallis R. S. Cardiac safety of extensively drug-resistant tuberculosis regimens including bedaquiline, delamanid and clofazimine. Eur. Respir. J., 2016, vol. 48, pp. 1526–1527.WHO Consolidated guidelines on tuberculosis, Module 4: treatment –drug-resistant tuberculosis treatment [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/publications/1/item/9789240007048WHO Consolidated guidelines on tuberculosis, Module 4: treatment –drug-resistant tuberculosis treatment [Electronic resource]. Available at: https://www.who.int/publications/1/item/9789240007048Working Group on New TB Drugs. WHO Updates Definition of XDR-TB https://www.who.int/publications/1/1tem/meeting-report-of-the-who-expert-consultation-on-the-definition-of-extensively-drug-resistant-tuberculosisWorking Group on New TB Drugs. WHO Updates Definition of XDR-TB https://www.who.int/publications/1/1tem/meeting-report-of-the-who-expert-consultation-on-the-definition-of-extensively-drug-resistant-tuberculosis

The authors declare that there are no conflicts of interest present.