tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2023-101-6-20-27tiblj-1775Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESБезинъекционные режимы химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей и подростковNon-Injection Chemotherapy Regimens for Drug Resistant Tuberculosis in Children and Adolescentshttps://orcid.org/0000-0001-5358-9662АксеноваВ. А.AksenovaV. A.

Аксенова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, руководитель отдела  детско-подросткового туберкулеза, профессор кафедры  фтизиопульмонологии и торакальной хирургии имени М.И. Перельмана, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова  Минздрава России (Сеченовский Университет)

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4

Valentina A. Aksenova, Doctor of Medical Sciences, Professor,  Head of Tuberculosis Children and Adolescents Department, Professor of Perelman Phthisiopulmonology and Thoracic  Surgery Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) 

4 Dostoevsky St., Moscow, 127473

v.a.aksenova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0973-3289КлевноН. И.KlevnoN. I.

Клевно Надежда Ивановна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник детско-подросткового отдела, профессор кафедры  фтизиопульмонологии и торакальной хирургии имени М.И. Перельмана, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4

Nadezhda I. Klevno, Doctor of Medical Sciences, Professor, Leading Researcher of Children and Adolescents Department, Professor of Perelman Phthisiopulmonology and Thoracic Surgery Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

4 Dostoevsky St., Moscow, 127473

n.i.klevno@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2367-545XКазаковА. В.KazakovA. V.

Казаков Алексей Владимирович, к.м.н., старший научный сотрудник детско-подросткового отдела, доцент кафедры фтизиопульмонологии и торакальной хирургии имени М.И. Перельмана, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России  (Сеченовский Университет)

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4

Aleksey V. Kazakov, Candidate of Medical Sciences, Junior Researcher of  Children and Adolescents Department, Associate of Perelman  Phthisiopulmonology and Thoracic Surgery Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

4 Dostoevsky St., Moscow, 127473

alexeykazakov1982@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3994-2620ПахлавоноваА. Д.PakhlavonovaA. D.

Пахлавонова Азиза Дамировна, младший научный сотрудник научного детско-подросткового отдела 

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4

Aziza D. Pakhlavonova, Junior Researcher of Research Children and Adolescents Department

4 Dostoevsky St., Moscow, 127473

azizapakhlavonova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5489-1177РоманенкоВ. А.RomanenkoV. A.

Романенко Валентина Александровна, врач-фтизиатр детского туберкулезного отделения

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4

Valentina A. Romanenko, Phthisiologist of Pediatric Tuberculosis Department

4 Dostoevsky St., Moscow, 127473

aozora7@mail.ruНиколенкоН. Ю.NikolenkoN. Yu.

Николенко Николай Юрьевич, научный сотрудник научно-клинического отдела

107014, Москва, ул. Стромынка, д. 10

Тел.: +7 (499) 268-00-05

Nikolay Yu. Nikolenko, Researcher of Research Clinical Department

10 Stromynka St., Moscow, 107014

Phone: +7 (499) 268-00-05

Nynik77@gmail.comФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет)» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Russian Ministry of Health; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Ministry of HealthRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Russian Ministry of HealthRussian FederationГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMoscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control of the Moscow Government Department of HealthRussian Federation20232512202310162027Copyright © Аксенова В.А., Клевно Н.И., Казаков А.В., Пахлавонова А.Д., Романенко В.А., Николенко Н.Ю., 20232023Аксенова В.А., Клевно Н.И., Казаков А.В., Пахлавонова А.Д., Романенко В.А., Николенко Н.Ю.Aksenova V.A., Klevno N.I., Kazakov A.V., Pakhlavonova A.D., Romanenko V.A., Nikolenko N.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1775Цель исследования

Цель исследования: определить эффективность и безопасность (переносимость) безинъекционных схем химиотерапии, включающих бедаквилин, у детей, больных туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя.

Материалы и методы

Материалы и методы. У 45 детей основной группы (ОГ) в возрасте от 5 до 17 лет включительно, больных туберкулезом с МЛУ возбудителя (МЛУ ТБ), изучена эффективность и безопасность схем лечения безинъекционных препаратов на основе Bdq. В группе контроля (ГК) были пациенты этого же возраста с МЛУ ТБ, получавшие инъекционные препараты в схемах ХТ (ретроспективное исследование).

Результаты

Результаты. Клиническая эффективность схем химиотерапии через 24 недели (срока приема пациентами бедаквилина) достигнута у всех пациентов. К концу 24-й недели лечения значительная положительная рентгенологическая динамика отмечена у 84,4% пациентов ОГ и у 75,7% в ГК (ОШ 1,741; 95% ДИ 0,658–4,611), закрытие полостей распада – у 42 (93,3%) и у 66 (94,3%) пациентов соответственно (ОШ 0.848, 95% ДИ 0,181-3,982). МБТ не определялись в 100% случаев в обеих группах к 6 месяцу химиотерапии. Число нежелательных реакций (НР) на 1 пациента составляло в среднем 1,25 и 1,26 в ОГ и ГК. НР возникали у пациентов, получавших аминогликозиды в 41,4%: в ОГ – в 33,3%.; у 4/70 (5,7%) детей ГК, получавших инъекционные препараты, отмечали НР, требующие замены ПТП. Неустранимых НР в ОГ не отмечено.

The objective

The objective: to determine the effectiveness and safety (tolerability) of non-injection chemotherapy regimens containing bedaquiline in pediatric patients with multiple drug resistant respiratory tuberculosis.

Subjects and Methods

Subjects and Methods. Effectiveness and safety of treatment regimens containing non-injection drugs and Bdq were studied in 45 children from Main Group (MG) aged from 5 to 17 years old inclusive who were ill with multiple drug resistant tuberculosis. Control Group (CG) included patients of the same age with MDR TB who were treated with chemotherapy regimens containing injectable drugs (a retrospective study).

Results

Results. After 24 weeks (the period during which patients took bedaquiline), clinical effectiveness of chemotherapy regimens was achieved in all patients. By the end of week 24 of treatment, significant positive radiographic changes were noted in 84.4% of  patients in MG and in 75.7% in CG (OR 1.741; 95% CI 0.658–4.611), healing of cavities was achieved in 42 (93.3%) and 66 (94.3%) patients, respectively (OR 0.848, 95% CI 0.181-3.982). No tuberculous mycobacteria were not detected in 100% of cases in both groups by month 6 of chemotherapy. The number of adverse reactions (AR) per patient averaged 1.25 and 1.26 in MG and CG. ARs occurred in patients receiving aminoglycosides in 41.4%: in MG – in 33.3%; 4/70 (5.7%) children from CG receiving injectable drugs developed adverse reactions requiring replacement of anti-tuberculosis drugs. No irreversible ARs were observed in MG.

детитуберкулезМЛУ микобактерийбедаквилинэффективность и безопасность безинъекционных схем химиотерапииchildrentuberculosismultiple drug resistant mycobacteriabedaquilineeffectiveness and safety of non-injection chemotherapy regimenReferencesНиколенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Борисов С.Е., Санникова Т.Е., Докторова Н.П. Оценка клинико-экономической эффективности различных режимов этиотропной химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (2): 162–175. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.179Nikolenko N.Yu., Kudlay D.A., Borisov S.E., Sannikova T.E., Doctorova N.P. Сlinical and economic evaluation of various etiotropic chemotherapy regimens in patients with respiratory tuberculosis with multidrug and extensively drug resistance. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology, 2023, no. 16(2), pp. 162-175. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.179Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (2): 235–248. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.089Nikolenko N.Yu., Kudlay D.A., Doctorova N.P. Pharmacoepidemiology and pharmacoeconomics of multiple and extensive drug resistant tuberculosis. Farmakoekonomika, Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology, 2021, no. 14(2), pp. 235-248. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.089Ставицкая Н.В., Фелькер И.Г., Жукова Е.М., Тлиф А.И., Докторова Н.П., Кудлай Д.А. Многофакторный анализ результатов применения бедаквилина в терапии МЛУ/ШЛУ-туберкулеза легких. Туберкулез и болезни легких. 2020; 98 (7): 56-62Stavitskaya N.V., Felker I.G., Zhukova E.M., Tlif A.I., Doctorova N.P., Kudlay D.A. The multivariate analysis of the results of bedaquiline use in the therapy of MDR/XDR pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, no. 98(7), pp. 56-62. (In Russ.)Achar J., Hewison C., Cavalheiro A. P., Skrahina A., Cajazeiro J., Nargiza P. et al. Off-label use of bedaquiline in children and adolescents with multidrug-resistant tuberculosis // Emerging infectious diseases. – 2017. Vol.23, №10. – Р.1711– 1713. https://doi.org/10.3201/eid2310.170303Achar J., Hewison C., Cavalheiro A. P., Skrahina A., Cajazeiro J., Nargiza P. et al. Off-label use of bedaquiline in children and adolescents with multidrug-resistant tuberculosis // Emerging infectious diseases. – 2017. Vol.23, №10. – Р.1711– 1713. https://doi.org/10.3201/eid2310.170303Cruz A.T., Garcia-Prats A.J., Furin J., Seddon J.A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis infection in children // The pediatric infectious disease journal. – 2018. – Vol.37, №8. – Р. 831-834. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002087Cruz A.T., Garcia-Prats A.J., Furin J., Seddon J.A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis infection in children // The pediatric infectious disease journal. – 2018. – Vol.37, №8. – Р. 831-834. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002087D’Ambrosio L., Centis R., Tiberi S., Tadolini M., Dalcolmo M., Rendon A., Migliori G. B. Delamanid and bedaquiline to treat multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in children: a systematic review // Journal of thoracic disease. – 2017. – Vol.9, № 7. – Р. 2093. https://doi.org/10.21037/jtd.2017.06.16D’Ambrosio L., Centis R., Tiberi S., Tadolini M., Dalcolmo M., Rendon A., Migliori G. B. Delamanid and bedaquiline to treat multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in children: a systematic review // Journal of thoracic disease. – 2017. – Vol.9, № 7. – Р. 2093. https://doi.org/10.21037 /jtd.2017.06.16Dillard L. K., Martinez R. X., Perez L. L., Fullerton A. M., et al. Prevalence of aminoglycoside-induced hearing loss in drug-resistant tuberculosis patients: A systematic review //Journal of Infection. – 2021, Vol.83, №1. – Р.27-36. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.05.010Dillard L. K., Martinez R. X., Perez L. L., Fullerton A. M., et al. Prevalence of aminoglycoside-induced hearing loss in drug-resistant tuberculosis patients: A systematic review //Journal of Infection. – 2021, Vol.83, №1. – Р.27-36. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.05.010Division of Microbiology and Infectious Diseases (DMID) Pediatric Toxicity Tables November 2007 Draft. Available at: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidpedtox.pdf [ Accessed Sep 30, 2023]Division of Microbiology and Infectious Diseases (DMID) Pediatric Toxicity Tables November 2007 Draft. Available at: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidpedtox.pdf [ Accessed Sep 30, 2023]Ettehad D. Schaaf H. S., Seddon J. A., Cooke G. S., et al. Treatment outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis //The Lancet infectious diseases. – 2012, Vol.12, № 6. – Р.449-456Ettehad D. Schaaf H. S., Seddon J. A., Cooke G. S., et al. Treatment outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis //The Lancet infectious diseases. – 2012, Vol.12, № 6. – Р.449-456Ferlazzo G., Mohr E., Laxmeshwar C., Hewison C., Hughes J., Jonckheere S. et al. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study // The Lancet Infectious Diseases. – 2018, Vol.18, №5. – Р. 536- 544. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30100-2Ferlazzo G., Mohr E., Laxmeshwar C., Hewison C., Hughes J., Jonckheere S. et al. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study // The Lancet Infectious Diseases. – 2018, Vol.18, №5. – Р. 536- 544. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30100-2Gegia M., Jenkins H. E., Kalandadze I. et al. Outcomes of children treated for tuberculosis with second-line medications in Georgia, 2009–2011 //The International journal of tuberculosis and lung disease. – 2013, Vol.17, № 5. – Р.624-629.Gegia M., Jenkins H. E., Kalandadze I. et al. Outcomes of children treated for tuberculosis with second-line medications in Georgia, 2009–2011 //The International journal of tuberculosis and lung disease. – 2013, Vol.17, № 5. – Р.624-629.Goodall R. L., Meredith S. K., Nunn A. J., Bayissa A., Bhatnagar A. K., et al. Evaluation of two short standardized regimens for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis (STREAM stage 2): an open-label, multicentre, randomised, non-inferiority trial // The Lancet. – 2022, Vol. 400, № 10366. – Р.1858–1868. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02078-5Goodall R. L., Meredith S. K., Nunn A. J., Bayissa A., Bhatnagar A. K., et al. Evaluation of two short standardized regimens for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis (STREAM stage 2): an open-label, multicentre, randomised, non-inferiority trial // The Lancet. – 2022, Vol. 400, № 10366. – Р.1858–1868. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02078-5Moodliar R., Aksenova V., Frias M. V. G., Van de Logt J., Rossenu S. et al. Bedaquiline for multidrug-resistant TB in paediatric patients // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. – 2021. – Vol.25, №9. – Р. 716-724. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.21.0022Moodliar R., Aksenova V., Frias M. V. G., Van de Logt J., Rossenu S. et al. Bedaquiline for multidrug-resistant TB in paediatric patients // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. – 2021. – Vol.25, №9. – Р. 716-724. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.21.0022Pecora F., Dal Canto G., Veronese P., Esposito S. Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Children: The Role of Bedaquiline and Delamanid // Microorganisms 2021. – Vol.9, № 1074. https://doi.org/10.3390/microorganisms9051074Pecora F., Dal Canto G., Veronese P., Esposito S. Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Children: The Role of Bedaquiline and Delamanid // Microorganisms 2021. – Vol.9, № 1074. https://doi.org/10.3390/microorganisms9051074Pharmacokinetic Study to Evaluate Anti-mycobacterial Activity of TMC207 in Combination with Background Regimen (BR) of Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR-TB) Medications for Treatment of Children/Adolescents Pulmonary MDR-TB. Clinical Trials.govIdentifier: NCT02354014 Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02354014?term=TMC&co nd=Tuberculosis&age=0&draw=2&rank=1 [Accessed Oсt 23, 2023]Pharmacokinetic Study to Evaluate Anti-mycobacterial Activity of TMC207 in Combination with Background Regimen (BR) of Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR-TB) Medications for Treatment of Children/Adolescents Pulmonary MDR-TB. Clinical Trials.govIdentifier: NCT02354014 Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02354014?term=TMC&co nd=Tuberculosis&age=0&draw=2&rank=1 [Accessed Oсt 23, 2023]WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment, 2019. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311389 [ Accessed Oсt 12, 2023WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment, 2019. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311389 [ Accessed Oсt 12, 2023WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. World Health Organization; WHO/2022. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240046764 [Accessed Oсt 30, 2023]WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. World Health Organization; WHO/2022. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240046764 [Accessed Oсt 30, 2023]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.