tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2023-101-6-50-55tiblj-1779Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМониторинг кардиотоксического действия бедаквилина у детей старшего возраста и подростков с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителяMonitoring the Cardiotoxic Effects of Bedaquiline in Older Children and Adolescents with Multiple and Extensive Drug ResistanceПискуноваО. А.PiskunovaO. A.

Пискунова Ольга Андреевна, врач детско-подросткового отдела

107564, г. Москва, ул. Яузская аллея, д. 2

Тел. +7 (499) 785-90-05

Olga A. Piskunova, Physician of Children and Adolescents Department

2 Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564 

Phone: +7 (499) 785-90-05

detstvocniit@mail.ruПановаЛ. В.PanovaL. V.

Панова Людмила Владимировна, д.м.н, ведущий научный сотрудник детско-подросткового отдела 

107564, г. Москва, ул. Яузская аллея, д. 2

Тел. +7 (499) 785-90-05

Ludmila V. Panova, Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher of Children and Adolescents Department

2 Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564 

Phone: +7 (499) 785-90-05

detstvocniit@mail.ruБерезницкаяВ. В.BereznitskayaV. V.

Березницкая Вера Васильевна, к.м.н., зав. детского кардиологического отделения нарушений сердечного ритма

125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Тел. +7 (499) 483-30-65

Vera V. Bereznitskaya, Candidate of Medical Sciences, Head of Pediatric Cardiology Department of Cardiac Rhythm Disorders

2 Taldomskaya St., Moscow, 125412

Phone: +7 (499) 483-30-65

vera@pedklin.ruОвсянкинаЕ. С.OvsyankinaE. S.

Овсянкина Елена Сергеевна, д.м.н, профессор, руководитель детско-подросткового отдела

107564, г. Москва, ул. Яузская аллея, д. 2

Тел. +7 (499) 785-90-05

Elena S. Ovsyankina, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Children and Adolescents Department

2 Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564 

Phone: +7 (499) 785-90-05

detstvocniit@mail.ruКрушинскаяЕ. А.KrushinskayaE. A.

Крушинская Екатерина Александровна, младший начный сотрудник детско-подросткового отдела

107564, г. Москва, ул. Яузская аллея, д. 2 

Тел. +7 (499) 785-90-05

Ekaterina A. Krushinskaya, Junior Researcher of Children and Adolescents Department

2 Yauzskaya Alleya, Moscow, 107564 

Phone: +7 (499) 785-90-05

detstvocniit@mail.ruФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»РоссияCentral Tuberculosis Research InstituteRussian FederationНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии имени академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФРоссияVeltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University, Russian Ministry of HealthRussian Federation20232512202310165055Copyright © Пискунова О.А., Панова Л.В., Березницкая В.В., Овсянкина Е.С., Крушинская Е.А., 20232023Пискунова О.А., Панова Л.В., Березницкая В.В., Овсянкина Е.С., Крушинская Е.А.Piskunova O.A., Panova L.V., Bereznitskaya V.V., Ovsyankina E.S., Krushinskaya E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1779Цель исследования

Цель исследования: оценить расширенный мониторинг сердечно-сосудистых нарушений у детей старшего возраста и подростков, больных туберкулезом с МЛУ МБТ, получающих бедаквилин (Bq) в составе противотуберкулезной терапии.

Материалы и методы

Материалы и методы: проведено когортное ретроспективно-проспективное исследование (2015-2021 гг.), в которое включены 36 пациентов 13-17 лет, получавшие Bq. В проспективную часть вошли 19 пациентов (основная группа), им проводился расширенный мониторинг (РМ) кардиотоксических реакций, разработанный на базе ФГБНУ «ЦНИИТ»; в  ретроспективную часть включены 17 пациентов (контрольная группа), у которых кардиотоксические реакции оценивались с помощью стандартного мониторинга, рекомендованного РОФ в тот период времени. Взаимосвязь между изучаемым фактором риска (проведение мониторинга по стандартной ЭКГ) и исходом (отмена Bq) оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона.

Результаты исследования

Результаты исследования. Удлинение интервала QTс > 0,440 мс отмечено в 17,6% случаев в контрольной группе и расценено, как кардиотоксическое действие Bq, препарат был отменен. В основной группе удлинение отмечено в 47,3% случаев, расценено с помощью РМ как функциональное нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы, препарат был не отменен χ2 = 3,896; р = 0,049. РМ может быть использован у детей старшего возраста и подростков, больных туберкулёзом органов дыхания с МЛУ МБТ, что позволит безопасно включать Bq в режимы химиотерапии.

The objective

The objective: to evaluate expanded monitoring of cardiovascular disorders in older children and adolescents with multiple drug resistant tuberculosis receiving bedaquiline (Bq) as a part of anti-tuberculosis therapy.

Subjects and Methods

Subjects and Methods: A cohort retrospective-prospective study (2015-2021) was conducted, which included 36 patients aged 13-17 years old who received Bq. The prospective part included 19 patients (Main Group), they underwent extended monitoring (EM) of cardiotoxic reactions; this extended monitoring program was developed in Central Tuberculosis Research Institute. The retrospective part included 17 patients (Control Group), in whom cardiotoxic reactions were assessed using standard monitoring recommended by the Russian Society of Phthisiologists at that time. The relationship between the studied risk factor (monitoring by standard ECG) and the outcome (Bq discontinuation) was assessed using the Pearson χ2 test.

Results

Results. Prolongation of the QTc interval > 0.440 ms was noted in 17.6% of cases in Control Group and it was regarded as a cardiotoxic effect of Bq, the drug was discontinued. In Main Group, prolongation was noted in 47.3% of cases which was considered a functional disorder of the cardiovascular system according to EM, the drug was not discontinued, χ2 = 3.896; p = 0.049. EM can be used in older children and adolescents with multiple drug resistant respiratory tuberculosis, which will make it possible to safely include Bq to chemotherapy regimens.

туберкулездети и подросткибедаквилинкардиотоксическая реакциямониторингtuberculosischildren and adolescentsbedaquilinecardiotoxic reactionmonitoringРабота выполнена на бюджетной основе в рамках НИР ФГБНУ «ЦНИИТ» № 122041100210-4 «Комплексный подход к диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания у детей и подростков».The work was carried out as part of research of Central Tuberculosis Research Institute named “An Integrated Approach to the Diagnosis and Treatment of Respiratory Tuberculosis in Children and Adolescents”, No. 122041100210-4.ReferencesБорисов С. Е., Филиппов А. В., Иванова Д. А., Иванушкина Т. Н., Литвинова Н. В., Гармаш Ю. Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туберкулёз и болезни лёгких. – 2019. – Т.97, № 5. – С. 28-40. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40Borisov S.E., Filippov A.V., Ivanova D.A., Ivanushkina T.N., Litvinova N.V., Garmash Yu.Yu. Efficacy and safety of chemotherapy regimens containing bedaquiline in respiratory tuberculosis patients: immediate and final results. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 5, pp. 28-40. (In Russ.) http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40Васильева И. А., Багдасарян Т. Р., Баласанянц Г.С. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. – 3-е издание – Москва, 2015. – 68 с. URL: https://roftb.ru/netcat_files/doks2015/3final.pdf–3-е издание . [Дата обращения 14 октября 2023 г.]Vasilyeva I.A., Bagdasaryan T.R., Balasanyants G.S. et al. Federalnye klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tuberkuleza organov dykhaniya s mnozhestvennoy i shirokoy lekarstennoy ustoichivostyu vozbuditelya. [Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis with multiple and extensive drug resistance]. 3rd ed., Moscow, 2015, 68 p. Available: https://roftb. ru/netcat_files/doks2015/3final. pdf Accessed October 14, 2023Горлищев В. П., Калинин Л. А., Михальский А. И., Школьникова М. А., Школьников В. Л. Метод коррекции электрокардиографического интервала с учётом частоты сердечных сокращений // Проблемы управления. – 2016. – № 6. – С. 65-70.Gorlischev V.P., Kalinin L.A., Mikhalskiy A.I., Shkolnikova M.A., Shkolnikov V.L. Method for correcting the electrocardiographic interval considering the heart rate. Problemy Upravleniya, 2016, no. 6, pp. 65-70. (In Russ.)Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». – РОФ, 2022. – 111 с. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_2.[Дата обращения 14 октября 2023 г.]Klinicheskie rekomendatsii. Tuberkulez u detey. [Clinical guidelines on tuberculosis in children]. ROF Publ., 2022, 111 p. Available: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_2. Accessed October 14, 2023Лебедев Д. С., Михайлов Е. Н., Неминущий Н. М. и др. Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. – 2021. – Т.26, № 7. – С. 128-189. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4600Lebedev D.S., Mikhaylov E.N., Neminuschiy N.M. et al. Ventricular arrhythmias. Ventricular tachycardias and sudden cardiac death. 2020 Clinical guidelines. Rossiysky Kardiologicheskiy Journal, 2021, vol. 26, no. 7, pp. 128-189. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021- 4600Макаров Л. М. ЭКГ в педиатрии. – 3-е издание. – Москва, 2013. – 696 с. DOI:10.13140/RG.2.1.4117.1049Makarov L.M. EKG v pediatrii. [ECG in pediatrics]. 3rd edition, Moscow, 2013, 696 p. doi:10.13140/RG.2.1.4117.1049Мышкова Е. П., Петренко Т. И., Колпакова Т. А. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных схем противотуберкулезной терапии больных с МЛУ/ШЛУ-туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. – 2022. – Т. 100, № 5. – С. 35-42. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-11-48-55Myshkova E.P., Petrenko T.I., Kolpakova T.A. Comparative analysis of efficacy and safety of various anti-tuberculosis therapy regimens in patients with MDR/XDR tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2022, vol. 100, no. 5, pp. 35-42. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-11-48-55Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика // Consilium Medicum. – 2019. – vol. 21, № 5. – p. 62-67. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.5.190415Ostroumova O.D., Goloborodova I.V. Drug-induced long QT interval: prevalence, risk factors, treatment and prevention. Consilium Medicum, 2019, vol. 21, no. 5, pp. 62-67. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/207517 53.2019.5.190415Ставицкая Н. В., Фелькер И. Г., Жукова Е. М., Тлиф А. И., Докторова Н. П., Кудлай Д. А. Многофакторный анализ результатов применения бедаквилина в терапии МЛУ/ШЛУ-туберкулеза легких // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, № 7. – С. 56-62. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-7-56-62Stavitskaya N.V., Felker I.G., Zhukova E.M., Tlif A.I., Doctorova N.P., Kudlay D.A. The multivariate analysis of the results of bedaquiline use in the therapy of MDR/XDR pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 7, pp. 56-62. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-7-56-62Старшинова А. А., Назаренко М. М., Беляева Е. Н., Кудлай Д. А., Павлова М. В., Яблонский П. К. Эффективность применения бедаквилина у больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью // Туберкулёз и болезни лёгких. – 2022. – Т. 100, № 5. – С. 56-63. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-5-56-63Starshinova A.A., Nazarenko M.M., Belyaeva E.N., Kudlay D.A., Pavlova M.V., Yablonskiy P.K. Efficacy of treatment with bedaquiline of tuberculosis patients with multiple and extensive drug resistance. Tuberculosis and Lung Diseases, 2022, vol. 100, no. 5, pp. 56-63. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-5-56-63Diacon A. H., Pym A., Grobusch M. P., et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline // The New England Journal of Medicine. – 2014. – Vol. 371, № 8. – p. 723-732. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1313865Diacon A. H., Pym A., Grobusch M. P., et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline // The New England Journal of Medicine. – 2014. – Vol. 371, № 8. – p. 723-732. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1313865Global tuberculosis report 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.Global tuberculosis report 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.Gubkina M.F, Khokhlova J.Y, Yukhimenko N.V, Petrakova I.Y. Prolonged use of bedaquiline in the treatment for MDR-TB in a child // IDCases. – 2021. – Vol. 26. – P: 01311. https://doi.org/10.1016/j.idcr.2021.e01311.Gubkina M.F, Khokhlova J.Y, Yukhimenko N.V, Petrakova I.Y. Prolonged use of bedaquiline in the treatment for MDR-TB in a child // IDCases. – 2021. – Vol. 26. – P: 01311. https://doi.org/10.1016/j.idcr.2021.e01311.Lachenal N., Hewison C., Mitnick C., Lomtadze N., Coutisson S., Osso E., et al. Setting up pharmacovigilance based on available endTB Project data for bedaquiline // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. – 2020. – Vol. 24, № 10. – P. 1087-1094. https://doi.org/10.5588/ijtld.20.0115.Lachenal N., Hewison C., Mitnick C., Lomtadze N., Coutisson S., Osso E., et al. Setting up pharmacovigilance based on available endTB Project data for bedaquiline // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. – 2020. – Vol. 24, № 10. – P. 1087-1094. https://doi.org/10.5588/ijtld.20.0115.Salle P., Rey J.L., Bernasconi P., et al. Torsades de pointe. Aapropos of 60 cases // Ann Cardiol Angerol. – 1985. – Vol. 34, № 4. – P. 341–8.Salle P., Rey J.L., Bernasconi P., et al. Torsades de pointe. Aapropos of 60 cases // Ann Cardiol Angerol. – 1985. – Vol. 34, № 4. – P. 341–8.WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2022. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Available at: http://apps.who.int/iris. [Accessed: 13.01.2023]WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2022. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Available at: http://apps.who.int/iris. [Accessed: 13.01.2023]Zhiyi L., Nafees A., Parvaneh B., et al. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrugresistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // The Lancet Respiratory Medicine. – 2020. – Vol. 8, № 4. – P. 383-394. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30047-3Zhiyi L., Nafees A., Parvaneh B., et al. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrugresistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // The Lancet Respiratory Medicine. – 2020. – Vol. 8, № 4. – P. 383-394. https://doi.org/10.1016/S2213-2600 (20) 30047-3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.