tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2024-102-1-26-33tiblj-1790Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESНекоторые аспекты участия карбоксипептидазы А3 тучных клеток в патогенезе COVID-19Certain Aspects of Mast Cell Carboxypeptidase A3 Involvement in the Pathogenesis of COVID-19БудневскийА. В.BudnevskiyA. V.

Будневский Андрей Валериевич, д.м.н., профессор, заслуженный изобретатель РФ, заведующий кафедрой факультетской терапии, проректор по научно-исследовательской деятельности

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Andrey V. Budnevskiy, Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Inventor of the Russian Federation, Head of Faculty Therapy Department, Provost for Research Activities

10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

budnev@list.ruАвдеевС. Н.AvdeevS. N.

Авдеев Сергей Николаевич, д.м.н., профессор, академик Российской академии наук, директор НМИЦ пульмонологии, заведующий кафедрой пульмонологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Sergey N. Avdeev, Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director of Pulmonology Research Institute, Head of Pulmonology Department, Institute of Clinical Medicine named after N.V. Sklifosovsky

8, Bd. 2 Trubetskaya St., Moscow, 119991

 

serg_avdeev@list.ruОвсянниковЕ. С.OvsyannikovE. S.

Овсянников Евгений Сергеевич, д.м.н., доцент, профессор кафедры факультетской терапии

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Evgeny S. Ovsyannikov, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Professor of Faculty Therapy Department 

10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

nadya.alekseva@mail.ruАлексееваН. Г.AlekseevaN. G.

Алексеева Надежда Геннадиевна, аспирант 1 года кафедры факультетской терапии 

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Nadezhda G. Alekseeva, 1st Year Post Graduate Student of Faculty Therapy Department 

10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

nadya.alekseva@mail.ruШишкинаВ. В.ShishkinaV. V.

Шишкина Виктория Викторовна, к.м.н., директор Научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины, доцент кафедры гистологии 

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Viktoria V. Shishkina, Candidate of Medical Sciences, Director of the Research Institute of Experimental Biology and Medicine, Associate Professor of Histology Department

10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

4128069@gmail.ruСавушкинаИ. А.SavushkinaI. A.

Савушкина Инесса Алексеевна, аспирант 2 года кафедры факультетской терапии 

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Inessa A. Savushkina, 2nd Year Post Graduate Student of Faculty Therapy Department 

10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

savushkinainessa@yandex.ruПервееваИ. М.PerveevaI. M.

Первеева Инна Михайловна, к.м.н., врач-пульмонолог 

394066, г. Воронеж, Московский проспект, 151

 Inna M. Perveeva, Candidate of Medical Sciences, Pulmonologist 

151 Orenburgskaya St., Voronezh, 394066

 

 

perveeva.inna@yandex.ruДробышеваВ. Р.DrobyshevaV. R.

Дробышева Валерия Романовна, студентка 5 курса лечебного факультета 

394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Valeria R. Drobysheva, Sth Year Student of General Medicine Faculty 

10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

DrobyshevaVR@gmail.comФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» МЗ РФРоссияVoronezh State Medical Academy Named after N.N. Burdenko, Russian Ministry of HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)» МЗ РФРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Ministry of HealthRussian FederationБУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1»РоссияVoronezh Regional Clinical Hospital no.1Russian Federation20242003202410212633Copyright © Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., Алексеева Н.Г., Шишкина В.В., Савушкина И.А., Первеева И.М., Дробышева В.Р., 20242024Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., Алексеева Н.Г., Шишкина В.В., Савушкина И.А., Первеева И.М., Дробышева В.Р.Budnevskiy A.V., Avdeev S.N., Ovsyannikov E.S., Alekseeva N.G., Shishkina V.V., Savushkina I.A., Perveeva I.M., Drobysheva V.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1790Цель исследования

Цель исследования: определить участие карбоксипептидазы А3 (СПА3) тучных клеток легких в патогенезе COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследованы образцы аутопсийного материала легких пациентов, умерших от COVID-19 тяжелого течения, и пациентов, умерших от внешних причин. После смерти пациента на вторые сутки производилось вскрытие и забор аутопсийного материала. Проведена подготовка гистологических препаратов с анализом дегрануляционной активности CPA3-позитивных тучных клеток (ТК). Выполнен корреляционный анализ протеазного профиля и клиниколабораторных показателей.

Результаты

Результаты. У пациентов, умерших от COVID-19, общее количество CPA3-позитивных ТК, CPA3-позитивных ТК с признаками дегрануляции и совместно прилежащих CPA3-позитивных ТК (две CPA3-позитивные ТК, имеющие общую цитоплазму) было статистически значимо выше по сравнению с таковым у пациентов группы контроля. Установлены положительные корреляционные связи между общим количеством CPA3-позитивных ТК и CPA3-позитивных ТК с признаками дегрануляции с содержанием гемоглобина крови (r = 0,491; p = 0,008; r = 0,521; p = 0,004), между общим количеством CPA3-позитивных ТК, дегранулирующих CPA3-позитивных ТК и совместно прилежащих CPA3-позитивных ТК с общим белком крови (r = 0,431, p = 0,020; r = 0,449, р = 0,015; r = 0,456, р = 0,013), между CPA3-позитивных ТК с признаками дегрануляции и общим количеством CPA3-позитивных ТК с уровнем АЧТВ (r = 0,428; p = 0,021; r = 0,374; p = 0,045). Установлены отрицательные корреляционные связи: между общим количеством CPA3-позитивных ТК и уровнем МНО (r = 0,812; p = 0,050), отдельно лежащих CPA3-позитивных ТК с количеством моноцитов (r = 0,384; p =0,044), совместно прилежащих CPA3-позитивных ТК с эозинофилами в крови (r = 0,420, p =0,023).

The objective

The objective: to determine the involvement of lung mast cell carboxypeptidase A3 (SPA3) in the pathogenesis of COVID-19. Subjects and Methods. Samples of autopsy specimens from the lungs of patients who died of severe COVID-19 and patients who died of external causes were examined. On day 2 after the patient's death, the autopsy was performed and autopsy specimens were collected. Histological samples were prepared to analyze the degranulation activity of CPA3-positive mast cells (MCs). Correlations between protease profile and clinical and laboratory parameters were analyzed.

Results

Results. In the patients died of COVID-19, the total numbers of CPA3-positive MCs, CPA3-positive MCs with signs of degranulation, and coadjacent CPA3-positive MCs (two CPA3-positive MCs sharing a common cytoplasm) were statistically significantly higher versus the patients from Control Group. Positive correlations were established between the total number of CPA3-positive MCs and CPA3-positive MCs with signs of degranulation with blood hemoglobin level (r = 0.491; p = 0.008; r = 0.521; p = 0.004), between the total number of CPA3-positive MCs degranulating CPA3-positive MCs and adjacent CPA3-positive MCs with total blood protein (r = 0.431, p = 0.020; r = 0.449, p = 0.015; r = 0.456, p = 0.013), and between CPA3-positive MCs with signs of degranulation and total number of CPA3-positive MCs with aPTT level (r = 0.428; p = 0.021; r = 0.374; p = 0.045). Negative correlations were established between the total number of CPA3-positive MCs and the level of INR (r = 0.812; p = 0.050), separately lying CPA3-positive MCs with the number of monocytes (r = 0.384; p = 0.044), jointly adjacent CPA3-positive Mcs with blood eosinophils (r = 0.420, p = 0.023).

тучные клеткиCOVID-19поражение легкихкарбоксипептидаза А3mast cellsCOVID-19lung damagecarboxypeptidase A3ReferencesБудневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., Шишкина В.В., Есауленко Д.И., Филин А.А., Савушкина И.А., Первеева И.М., Алексеева Н.Г. Роль тучных клеток и их протеаз в поражении легких у пациентов с COVID-19 // Пульмонология. – 2023. – Т. 33, №1. – С.17-26.Budnevskiy A.V., Avdeev S.N., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V., Esaulenko D.I., Filin A.A., Savushkina I.A., Perveeva I.M., Alekseeva N.G. The role of mast cells and their proteases in lung damage associated with COVID-19. Pulmonologiya, 2023, vol. 33, no. 1, pp. 17-26. (In Russ.)Овсянников Е.С., Авдеев С.Н., Будневский А.В., Дробышева Е.С., Кравченко А.Я. COVID-19 и хроническая обструктивная болезнь легких: известное о неизвестном // Туберкулез и болезни легких. – 2021. – Т. 99, №2. – С.6-15.Ovsyannikov E.S., Avdeev S.N., Budnevskiy A.V., Drobysheva E.S., Kravchenko A.Ya. COVID-19 and chronic obstructive pulmonary disease: what is known about the unknown. Tuberculosis and Lung Diseases, 2021, vol. 99, no. 2, pp. 6-15. (In Russ.)Ярошецкий А.И., Грицан А.И., Авдеев С.Н. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома (Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов») // Анестезиология и реаниматология. – 2020. – №2. – С.5–39.Yaroshetskiy A.I., Gritsan A.I., Avdeev S.N. et al. Diagnostics and intensive therapy of Acute Respiratory Distress Syndrome (Guidelines of the Federation of Anesthesiologists and Reanimatologists of Russia). Anesteziologiya i Reanimatologiya, 2020, no. 2, pp. 5-39. (In Russ.)Abonia J.P., Blanchard C., Butz B.B., et al. Involvement of mast cells in eosinophilic esophagitis // J Allergy Clin Immunol. – 2010. – Vol.126, №1. – Р.140-149.Abonia J.P., Blanchard C., Butz B.B. et al. Involvement of mast cells in eosinophilic esophagitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, vol. 126, no. 1, pp. 140-149.Abramczyk U., Nowaczyński M., Słomczyński A., Wojnicz P., Zatyka P., Kuzan A. Consequences of COVID-19 for the Pancreas // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol.23, №2. – Р.864.Abramczyk U., Nowaczyński M., Słomczyński A., Wojnicz P., Zatyka P., Kuzan A. Consequences of COVID-19 for the pancreas. Int. J. Mol. Sci., 2022, vol. 23, no. 2, pp. 864.Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in MCs activation syndrome// Int. J. Infect. Dis. – 2020. – №100. – Р.327–332.Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in MCs activation syndrome. Int. J. Infect. Dis., 2020, no. 100, pp. 327-332.Atiakshin D., Kostin A., Trotsenko I., Samoilova V., Buchwalow I., Tiemann M. Carboxypeptidase A3-A Key Component of the Protease Phenotype of Mast Cells// Cells. – 2022. – Vol.11, № 3. – Р.570.Atiakshin D., Kostin A., Trotsenko I., Samoilova V., Buchwalow I., Tiemann M. Carboxypeptidase A3-A key component of the protease phenotype of mast cells. Cells, 2022, vol. 11, no. 3, pp. 570.Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I., Ovsyannikov E.S., Antakova L.N., Gerasimova O.A., Samoilenko T.V., Andreev P.Yu., Magerramova S.T., Budnevskaya S.A. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment // International Journal of Biomedicine. – 2022. – Vol. 12, № 2. – Р.183-187.Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I., Ovsyannikov E.S., Antakova L.N., Gerasimova O.A., Samoilenko T.V., Andreev P.Yu., Magerramova S.T., Budnevskaya S.A. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment. International Journal of Biomedicine, 2022, vol. 12, no. 2, pp. 183-187.Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19 //Allergy. –2020. – Vol.75, №7. – Р.1564-1581.Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M. et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy, 2020, vol. 75, no. 7, pp. 1564-1581.Buchwalow I. B., Böcker W. Immunohistochemistry: basics and methods. – Springer Science & Business Media, 2010.Buchwalow I.B., Böcker W. Immunohistochemistry: basics and methods. Springer Science & Business Media, 2010.Budnevsky A.V., Avdeev S.N., Kosanovic D., Shishkina V.V., Filin A.A., Esaulenko D.I., Ovsyannikov E.S., Samoylenko T.V., Redkin A.N., Suvorova O.A., Perveeva I.M. Role of mast cells in the pathogenesis of severe lung damage in COVID-19 patients // Respiratory Research. –2022. – Vol.23, №1. – Р.1-10.Budnevsky A.V., Avdeev S.N., Kosanovic D., Shishkina V.V., Filin A.A., Esaulenko D.I., Ovsyannikov E.S., Samoylenko T.V., Redkin A.N., Suvorova O.A., Perveeva I.M. Role of mast cells in the pathogenesis of severe lung damage in COVID-19 patients. Respiratory Research, 2022, vol. 23, no. 1, pp. 1-10.Campillo-Navarro M., Chávez-Blanco A.D., Wong-Baeza I., Serafín-López J., Flores-Mejía R., Estrada-Parra S., Estrada-García I., Chacón-Salinas R. Mast Cells in Lung Homeostasis: Beyond Type I Hypersensitivity // Curr Respir Med Rev. – 2014. – Vol.10, № 2. – Р.115-123.Campillo-Navarro M., Chávez-Blanco A.D., Wong-Baeza I., Serafín-López J., Flores-Mejía R., Estrada-Parra S., Estrada-García I., Chacón-Salinas R. Mast Cells in Lung Homeostasis: Beyond Type I Hypersensitivity. Curr. Respir. Med. Rev., 2014, vol. 10, no. 2, pp. 115-123.Dougherty R.H., Sidhu S.S., Raman K., Solon M., Solberg O.D., Caughey G.H., Woodruff P.G., Fahy J.V. Accumulation of intraepi-thelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – № 125. –Р.1046–1053.Dougherty R.H., Sidhu S.S., Raman K., Solon M., Solberg O.D., Caughey G.H., Woodruff P.G., Fahy J.V. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, no. 125, pp. 1046-1053.Dubey L., Dorosh O., Dubey N., et al. COVID-19-induced coagulopathy: Experience, achievements, prospects // Cardiol J. – 2023. – Vol. 30, № 3. – Р.453-461.Dubey L., Dorosh O., Dubey N. et al. COVID-19-induced coagulopathy: Experience, achievements, prospects. Cardiol. J., 2023, vol. 30, no. 3, pp. 453-461.Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M., Butuci M., Luu T., Brock E.C., Xu A., Wong A., Leung J., Korver W., Morin R.D., Schleimer R.P., Bochner B.S., Youngblood BA. Mast Cell and Eosinophil Activation Are Associated With COVID-19 and TLR-Mediated Viral Inflammation: Implications for an Anti-Siglec-8 Antibody // Front Immunol. – 2021. –№12. – Р.650331.Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M., Butuci M., Luu T., Brock E.C., Xu A., Wong A., Leung J., Korver W., Morin R.D., Schleimer R.P., Bochner B.S., Youngblood B.A. Mast cell and eosinophil activation are associated with COVID-19 and TLR-mediated viral inflammation: implications for an anti-Siglec-8 antibody. Front Immunol., 2021, no. 12, pp. 650331.George P.M., Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy // Lancet Respir Med. – 2020. – Vol. 8, № 8. – Р.807-815.George P.M., Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir. Med., 2020, vol. 8, no. 8, pp. 807-815.Jafarzadeh A., Chauhan P., Saha B., Jafarzadeh S., Nemati M. Contribution of monocytes and macrophages to the local tissue inflammation and cytokine storm in COVID-19: Lessons from SARS and MERS, and potential therapeutic interventions // Life Sci. – 2020. –№ 257. – Р.118102.Jafarzadeh A., Chauhan P., Saha B., Jafarzadeh S., Nemati M. Contribution of monocytes and macrophages to the local tissue inflammation and cytokine storm in COVID-19: Lessons from SARS and MERS, and potential therapeutic interventions. Life Sci., 2020, no. 257, pp. 118102.Kempuraj D., Selvakumar G.P., Ahmed M.E., et al. COVID-19, MastCells, Cytokine Storm, Psychological Stress, and Neuroinflammation // Neuroscientist. –2020. – Vol.26, № 5-6. – Р. 402-414.Kempuraj D., Selvakumar G.P., Ahmed M.E. et al. COVID-19, mast cells, cytokine storm, psychological stress, and neuroinflammation. Neuroscientist, 2020, vol. 26, no. 5-6, pp. 402-414.Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Conti P. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy // J Biol Regul Homeost Agents. – 2020. – Vol.34, № 1. – Р.9-14.Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Conti P. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J. Biol. Regul. Homeost. Agents, 2020, vol. 34, no. 1, pp. 9-14.Kudlay D., Kofiadi I., Khaitov M. Peculiarities of the T cell immune response in COVID-19. Vaccines. 2022; 10(2): 242.Kudlay D., Kofiadi I., Khaitov M. Peculiarities of the T cell immune response in COVID-19. Vaccines, 2022, vol. 10(2), pp. 242.Palladino M. Complete blood count alterations in COVID-19 patients: A narrative review // Biochem Med (Zagreb). – 2021. – Vol. 31, № 3. – Р.030501.Palladino M. Complete blood count alterations in COVID-19 patients: A narrative review. Biochem. Med. (Zagreb), 2021, vol. 31, no. 3, pp. 030501.Siddhuraj P., Clausson C.M., Sanden C., Alyamani M., Kadivar M., Marsal J., Wallengren J., Bjermer L., Erjefält J.S. Lung Mast Cells Have a High Constitutive Expression of Carboxypeptidase A3 mRNA That Is Independent from Granule-Stored CPA3 // Cells. –2021. – Vol. 10, №2. – Р.309.Siddhuraj P., Clausson C.M., Sanden C., Alyamani M., Kadivar M., Marsal J., Wallengren J., Bjermer L., Erjefält J.S. Lung mast cells have a high constitutive expression of carboxypeptidase A3 mRNA that is independent from granule-stored CPA3. Cells, 2021, vol. 10, no. 2, pp. 309.Siddhuraj P., Jönsson J., Alyamani M., et al. Dynamically upregulated mast cell CPA3 patterns in chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis // Front Immunol. –2022. – №13. – Р.924244.Siddhuraj P., Jönsson J., Alyamani M. et al. Dynamically upregulated mast cell CPA3 patterns in chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis. Front Immunol., 2022, no. 13, pp. 924244.Soria-Castro R., Meneses-Preza Y.G., Rodríguez-López G.M., Romero-Ramírez S., Sosa-Hernández V.A., Cervantes-Díaz R., et al. Severe COVID-19 is marked by dysregulated serum levels of carboxypeptidase A3 and serotonin // J Leukoc Biol. – 2021. – Vol.110, № 3. – Р.425-431.Soria-Castro R., Meneses-Preza Y.G., Rodríguez-López G.M., Romero-Ramírez S., Sosa-Hernández V.A., Cervantes-Díaz R. et al. Severe COVID-19 is marked by dysregulated serum levels of carboxypeptidase A3 and serotonin. J. Leukoc. Biol., 2021, vol. 110, no. 3, pp. 425-431.Uhlén M., Fagerberg L., Lindskog C., et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome // Science. – 2015. – Vol.347, № 6220. – Р.1260419.Uhlén M., Fagerberg L., Lindskog C. et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science, 2015, vol. 347, no. 6220, pp. 1260419.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.