tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2024-102-4-84-92tiblj-1833Research ArticleСтатьиОсобенности состояния внутриклеточного матрикса при развитии и формировании клинических фенотипов ХОБЛFeatures of Intracellular Matrix State during Development and Formation of COPD Clinical PhenotypesТаютинаТ. В.TayutinaT. V.

Таютина Татьяна Владимировна, К. м. н, доцент, зав. кафедрой поликлинической и неотложной терапии

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29Тел. +7 (863) 250-41-16

Tatiana V. Tayutina, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of Polyclinic and Emergency Therapy Department

29 Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022Phone: +7 (863) 250-41-16

tarus76@mail.ruШлыкС. В.ShlykS. V.

Шлык Сергей Владимирович, Д. м. н., ректор, профессор, зав. кафедрой медицинского права,общественного здоровья и здравоохранения

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29Тел. +7 (863) 250-41-16

Sergey V. Shlyk, Doctor of Medical Sciences, Provost,  Professor, Head of Department of Medical Law, Public Health and Healthcare

29 Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022Phone: +7 (863) 250-41-16

tarus76@mail.ruКудлайД. А.KudlayD. A.

Кудлай Дмитрий Анатольевич, Член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор кафедры фармакологии Института фармации, ведущий научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины и молекулярной иммунологии № 71, профессор кафедры фармакогнозии и промышленной фармации факультета фундаментальной медицины

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2Тел. +7 (499) 248-05-53

Dmitry A. Kudlay, Correspondent Member of RAS, Doctor of Medical Sciences, Professor of Pharmacology Department of Pharmacy Institute, Leading Researcher of Laboratory of Personalized Medicine and Molecular Immunology no. 71., Professor of Department of Pharmacognosy and Industrial Pharmacy, Faculty of Fundamental Medicine

8 Bd. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991Phone: +7 (499) 248-05-53

D624254@gmail.comСмердинС. В.SmerdinS. V.

Смердин Сергей Викторович, Д. м. н., профессор, главный врач, заведующий кафедрой фтизиатрии

127030, Москва, пл. Борьбы, 11, стр. 1Тел.: +7 (496) 588-41-29

Sergey V. Smerdin, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head Physician, Head of Phthisiology Department

11 Bd. 1 Borby Sq., Moscow, 127030Phone: +7(496) 588-41-29

mz_mokptd@mosreg.ruШовкунЛ. А.ShovkunL. A.

Шовкун Людмила Анатольевна, Д. м. н., профессор, зав. кафедрой туберкулеза

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29Тел. +7 (863) 250-41-16

Lyudmila A. Shovkun, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Tuberculosis Department

29 Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022Phone: +7 (863) 250-41-16

lshovkun@mail.ruКижеватоваЕ. А.KizhevatovaE. A.

Кижеватова Елена Александровна, Старший преподаватель кафедры медицинской физики, математики и информационных технологий

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29Тел. +7 (863) 250-41-16

Elena A. Kizhevatova, Senior Lecturer at Department of Medical Physics, Mathematics and Information Technologies

29 Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022Phone: +7 (863) 250-41-16

alyonatim@mail.ruНиколенкоН. Ю.NikolenkoN. Yu.

Николенко Николай Юрьевич, Канд. фарм. наук, научный сотрудник научно-клинического отдела

107014, Москва, ул. Стромынка, д. 10Тел.: + 7 (499) 268-00-05

Nikolay Yu. Nikolenko, Candidate of Pharmacological Sciences, Researcher of Research Clinical Department

10 Stromynka St., Moscow, 107014Phone: + 7 (499) 268-00-05

nynikolenko@me.comКампосЕ. Д.KamposE. D.

Кампос Елена Диеговна, К. м. н., доцент кафедры туберкулеза

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29Тел. +7 (863) 250-41-16

Elena D. Kampos, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of Tuberculosis Department

29 Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022Phone: +7 (863) 250-41-16

campos84@mail.ruФГБО ВО «Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России»РоссияRostov State Medical University, Russian Ministry of HealthRussian FederationФГАУО ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет); ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА РоссииРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Ministry of Health; Lomonosov Moscow State University; Immunology Research Institute by Federal Medical Biological AgencyRussian FederationГБУЗ МО «Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер»; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»РоссияMoscow Regional Clinical TB Dispensary; M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical InstituteRussian FederationГБУЗ «МНПЦ Борьбы с туберкулезом ДЗМ»РоссияMoscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control, Moscow Government Department of HealthRussian Federation20240510202410248492Copyright © Таютина Т.В., Шлык С.В., Кудлай Д.А., Смердин С.В., Шовкун Л.А., Кижеватова Е.А., Николенко Н.Ю., Кампос Е.Д., 20242024Таютина Т.В., Шлык С.В., Кудлай Д.А., Смердин С.В., Шовкун Л.А., Кижеватова Е.А., Николенко Н.Ю., Кампос Е.Д.Tayutina T.V., Shlyk S.V., Kudlay D.A., Smerdin S.V., Shovkun L.A., Kizhevatova E.A., Nikolenko N.Y., Kampos E.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1833Цель исследования

Цель исследования: оценка состояния маркеров экстрацеллюлярного матрикса и их тканевых ингибиторов при развитии и формировании клинических фенотипов ХОБЛ у пациентов с высоким риском развития обострений.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 96 больных ХОБЛ (73 % мужчины и 27 % женщины). Сформированы группы исследования: 1 группа – 40 больных ХОБЛ с бронхитическим фенотипом; 2 группа – 38 больных с эмфизематозным фенотипом, группу контроля составили 18 человек, практически здоровых. Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, а также определялся уровень показателей матриксных металлопротеиназ (общей ММП-9 и ММП-2) и их тканевых ингибиторов ТИММП1 и ТИММП2 методом ИФА.

Результаты

Результаты. Развитие ХОБЛ вне зависимости от клинического фенотипа заболевания сопровождается выраженной экспрессией маркеров экстрацеллюлярного матрикса ММП-9 и ММП-2. Увеличение активности металлопротеиназ вне зависимости от клинического фенотипа ХОБЛ сопровождается угнетением выработки тканевого ингибитора ТИММП2 и дисфункцией антипротеазной системы ММП-9/ТИММП1. У пациентов с ХОБЛ при значении ММП-2 214 нг/мл можно прогнозировать формирование бронхитического фенотипа, при 214 нг/мл и более – эмфизематозного.

The objective

The objective: to evaluate state of extracellular matrix markers and their tissue inhibitors during development and formation of clinical phenotypes of COPD, in patients facing the high risk of developing exacerbations.

Subjects and Methods

Subjects and Methods. 96 COPD patients (73% men and 27% women) were examined. Patients were randomized into the following groups: Group 1 included 40 COPD patients with bronchitis phenotype; Group 2 included 38 patients with emphysema phenotype; and Control Group consisted of 18 practically healthy subjects. All patients underwent a comprehensive clinical and laboratory examination. Levels of matrix metalloproteinases (total MMP-9 and MMP-2) and their tissue inhibitors TIMMP1 and TIMMP2 were determined by ELISA.

Results

Results. The development of COPD, regardless of the clinical phenotype of the disease, is accompanied by pronounced expression of extracellular matrix markers MMP-9 and MMP-2. Regardless of the COPD clinical phenotype, elevated activity of metalloproteinases is accompanied by inhibition of production of TIMMP2 and dysfunction of the MMP-9/TIMMP1 antiprotease system. In COPD patients with MMP-2 level of 214 ng/ml, the formation of bronchitis phenotype can be predicted, while with MMP-2 level of 214 ng/ml or more, the formation of emphysema phenotype can be predicted.

хроническая обструктивная болезнь легкихмаркеры экстрацеллюлярного матриксаэмфизематозный фенотип ХОБЛбронхитический фенотип ХОБЛсистема протеазы-антипротеазыchronic obstructive pulmonary diseaseextracellular matrix markersemphysema COPD phenotypebronchitis COPD phenotypeprotease-antiprotease systemReferencesГноевых В.В., Генинг Т.П., Портнова Ю.А. и др. Матриксные металлопротеиназы и клинико-функциональный статус курильщиков с персистирующей бронхиальной астмой // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86, № 8. – С. 29–34.Gnoevykh V.V., Gening T.P., Portnova Yu.A. et al. Matrix metalloproteinases and clinical and functional status in smokers with persistent asthma. Therapeutic Archive, 2014, vol. 86, no. 8, pp. 29-34. (In Russ.)Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2019. – № 2. – С. 3-16.Grigorkevich O.S., Mokrov G.V., Kosova L.Yu. Matrix metalloproteinases and their inhibitors. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2019, no. 2, pp. 3-16. (In Russ.)Клинические рекомендации – ХОБЛ 2021-2022-2023 (23.06.2021) – Утверждены Минздравом РФ. URL: https://spulmo.ru/ [Дата обращения 03.07.24]Klinicheskiye rekomendatsii – KHOBL - 2021-2022-2023 (23.06.2021). [Guidelines on COPD management - 2021-2022-2023 (23.06.2021)]. Approved by the Russian Ministry of Health. Available: https://spulmo.ru/ Accessed July 03, 2024Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – № 2. – С. 11-22. https://doi.org/10.14427/jipai.2016.2.11Markelova E.V., Zdor V.V., Romanchuk A.L., Birko O.N. Matrix metalloproteinases: relationship with cytokines system, diagnostic and prognostic potential. Immunopathology, Allergology, Infectology, 2016, no. 2, pp. 11-22. (In Russ.) https://doi.org/10.14427/jipai.2016.2.11Михеев А.В., Баскевич М.А. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии заболеваний легких // Наука молодых (Eruditio Juvenium). – 2015. – № 1. – С. 106–115.Mikheev A.V., Baskevich M.A. The role of matrix metalloproteinases in the development of lung diseases. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium), 2015, no. 1, pp. 106-115. (In Russ.)Росстат, 2021. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/12781 [Дата обращения 03.07.24]Rosstat, 2021. (In Russ.) Available: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70749840/ Accessed July 03, 2024Савченко А.А., Кудлай Д.А., Кудрявцев И.В., Каспаров Э.В., Головкин А.С., Продеус А.П., Борисов А.Г. Технология иммунометаболической терапии. Клиническая иммунология для практических врачей. Красноярск: АС-КИТ; 2023.Savchenko A.A., Kudlay D.A., Kudryavtsev I.V., Kasparov E.V., Golovkin A.S., Prodeus A.P., Borisov A.G. Tekhnologiya immunometabolicheskoy terapii. Klinicheskaya immunologiya dlya prakticheskikh vrachey. [Technology of immunometabolic therapy. Clinical immunology for practitioners]. Krasnoyarsk, AS-KIT Publ., 2023.Смертность населения от ХОБЛ. Статистические материалы. ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. Москва, 2021. URL: https://urniif.ru/ [Дата обращения 01.09.23]Smertnost naseleniya ot KHOBL. Statisticheskiye materialy. [COPD mortality rate. Statistical materials]. FGBU TNIIOIZ Publ., Moscow, 2021. Available: https://urniif.ru/ Accessed September 01, 2023Старшинова А.А., Вишневский Б.И., Гращенков А.С., Маслянский А.Л., Кудлай Д.А., Труфанов Г.Е. Принципы дифференциальной диагностики туберкулеза органов дыхания и других заболеваний легких: учебное пособие. Красноярск: АС-КИТ; 2024.Starshinova A.A., Vishnevsky B.I., Graschenkov A.S., Maslyanskiy A.L., Kudlay D.A., Trufanov G.E. Printsipy differentsialnoy diagnostiki tuberkuleza organov dykhaniya i drugikh zabolevaniy legkikh: uchebnoye posobiye. [Principles of differential diagnosis of respiratory tuberculosis and other lung diseases: textbook]. Krasnoyarsk, AS-KIT Publ., 2024.Таютина Т.В., Шлык С.В., Водопьянов А.С., Казарян Т.М. Использование метода искусственных нейронных сетей для интегрирования в систему поддержки принятия решений как инструмент оптимизации амбулаторного ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Медицинский вестник юга России. – 2024. – Т.15, № 1. – Р.126-140. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-126-140Tayutina T.V., Shlyk S.V., Vodopyanov A.S., Kazaryan T.M. Using the method of artificial neural networks for integration into the decision support system as a tool for optimizing outpatient management of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Medical Herald of the South of Russia. 2024, vol. 15, no. 1, pp. 126-140. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2024-15-1-126-140Цветкова О.А., Воронкова О.О., Буянова О.Е., Дубинин А.О. Металлопротеиназы как биомаркеры прогрессирования хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. – 2023. – Т.33, № 1. –С. 36–43. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-2354Tsvetkova O.A., Voronkova O.O., Buyanova O.E., Dubinin A.O. Metalloproteinases as biomarkers of chronic obstructive pulmonary disease progression. Pulmonologiya, 2023, vol. 33, no. 1, pp. 36-43. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-2354Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению // Пульмонология. – 2022. – Т. 32, № 3. – С. 356–392. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aysanov Z.R., Belevskiy A.S., Leschenko I.V., Ovcharenko S.I., Shmelev E.I. Federal guidelines on diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonologiya, 2022, vol. 32, no. 3, pp. 356-392. (In Russ.)https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н. и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии // Альманах клинической медицины. – 2017. – Т. 45, № 4. – С. 266–279. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279Shadrina A.S., Plieva Ya.Z., Kushlinskiy D.N. et al. Classification, regulation of activity, and genetic polymorphism of matrix metalloproteinases in health and disease. Almanac of Clinical Medicine, 2017, vol. 45, no. 4, pp. 266-279. (In Russ.) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Гаврилов П.В., Павлова М.В., Дьякова М.Е., Соколович Е.Г. Прогностическая роль показателей системы матриксные металлопротеиназы/ингибиторы в оценке характера репаративных изменений легочной ткани при инфильтративном туберкулезе легких // Туберкулез и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 9. – С.38-44. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-9-38-44Esmedlyaeva D.S., Alekseeva N.P., Gavrilov P.V., Pavlova M.V., Dyakova M.E., Sokolovich E.G. The predictive function of rates of matrix metalloproteinases/inhibitors system when assessing reparative changes in the lung tissue in those with infiltrate pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 9, pp. 38-44. (In Russ.) https:// doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-9-38-44Юдина Н.Ю., Назаркина И.М., Кудлай Д.А. Оксидантно-антиоксидантная система эритроцитов при хронической обструктивной болезни легких. В сборнике: ГБУЗ СО "Самарская городская клиническая поликлиника № 15" г.о. Самара: 70 лет созидания и развития к новым достижениям Сборник научных работ научно-практической конференции. Под ред. Т.А. Лариной, И.М. Назаркиной. – 2018. – С. 532-534.Yudina N.Yu., Nazarkina I.M., Kudlay D.A. Oksidantno-antioksidantnaya sistema eritrotsitov pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh. V sbornike: GBUZ SO Samarskaya gorodskaya klinicheskaya poliklinika № 15 g.o. Samara: 70 let sozidaniya i razvitiya - k novym dostizheniyam Sbornik nauchnykh rabot nauchno-prakticheskoy konferentsii. [Oxidant-antioxidant system of erythrocytes in chronic obstructive pulmonary disease. In Abst. Book: Samara City Clinical Clinic no. 15: 70 years of Creation and Progress – to New Achievements]. T.A. Larina, I.M. Nazarkina, eds., 2018, pp. 532-534.Gelinas C., Puntillo K.A., Levin P., et al. The Behavior Pain Assessment Tool for critically illadults: A validation study in 28 countries. – Pain. – 2017. – № 158. – Р. 811-821.Gelinas C., Puntillo K.A., Levin P. et al. The Behavior Pain Assessment Tool for critically illadults: A validation study in 28 countries. Pain, 2017, no. 158, pp. 811-821.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2023 Report. – Available at: https://goldcopd.org/ [Accessed 10.06.24]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2023 Report. Available: https://gold-copd.org/ Accessed June 10, 2024Ito K., Barnes P.J. COPD as a disease of accelerated lung aging // Chest. – 2009. – Vol. 135, № 1. – Р. 173–180. https://doi.org/10.1378/chest.08-1419Ito K., Barnes P.J. COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest, 2009, vol. 135, no. 1, pp. 173-180. https://doi.org/10.1378/chest.08-1419Li Y., Lu Y., Zhao Z. et al. Relationships of MMP-9 and TIMP-1proteins with chronic obstructive pulmonary disease risk: a systematic systematic review and meta-analysis // J. Res. Med. Sci. –2016. – № 21. – Р. 12. https://doi.org/10.4103/1735-1995.178737Li Y., Lu Y., Zhao Z. et al. Relationships of MMP-9 and TIMP-1\\proteins with chronic obstructive pulmonary disease risk: a systematic systematic review and meta-analysis. J. Res. Med. Sci., 2016, no. 21, pp. 12. https://doi.org/10.4103/1735-1995.178737McGuinness A.J.A., Sapey E. Oxidative stress in COPD: sources, markers, and potential mechanisms // J. Clin. Med. – 2017. – Vol. 6, № 2. – Р. 21. https://doi.org/10.3390/jcm6020021McGuinness A.J.A., Sapey E. Oxidative stress in COPD: sources, markers, and potential mechanisms. J. Clin. Med., 2017, vol. 6, no. 2, pp. 21. https://doi.org/10.3390/jcm6020021Stankovic M., Nikolic A., Nagorni-Obradovic L., et al. Genegene interactions between glutathione S-transferase M1 and matrix metalloproteinases 1, 9, and 12 in chronic obstructive pulmonary disease in Serbians // COPD. – 2017. – Vol. 14, № 6. – Р. 581–589. https://doi.org/10.1080/15412555.2017.1369022Stankovic M., Nikolic A., Nagorni-Obradovic L. et al. Genegene interactions between glutathione S-transferase M1 and matrix metalloproteinases 1, 9, and 12 in chronic obstructive pulmonary disease in Serbians. COPD, 2017, vol. 14, no. 6, pp. 581-589. https://doi.org/10.1080/15412555.2017.1369022Taylor S.L., Rogers G.B., Chen A.C., et al. Matrix metalloproteinases vary with airway microbiota composition and lung function in non-cystic fibrosis bronchiectasis // Ann. Am. Thorac. Soc. –2015. – Vol. 12, № 5. – Р. 701–707. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201411-513OCTaylor S.L., Rogers G.B., Chen A.C. et al. Matrix metalloproteinases vary with airway microbiota composition and lung function in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Ann. Am. Thorac. Soc., 2015, vol. 12, no. 5, pp. 701-707. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201411-513OCWang Y., Xu J., Meng Y., et al. Role of inflammatory cells in airway in COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2018. – № 13. – Р. 3341–3348. https://doi.org/10.2147/COPD.S176122Wang Y., Xu J., Meng Y., et al. Role of inflammatory cells in airway in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2018, no. 13, pp. 3341-3348. https://doi.org/10.2147/COPD.S176122

The authors declare that there are no conflicts of interest present.