tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2024-102-6-32-38tiblj-1848Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИммунобиологические методы контроля латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков и анализ реактивации туберкулезной инфекцииImmunobiological Methods for Monitoring Latent Tuberculosis Infection in Children and Adolescents and Analysis of Tuberculosis Infection ReactivationВладимирскийМ. А.VladimirskiyM. A.

Владимирский Михаил Александрович - д. м. н., профессор, заведующий научной лабораторией иммунопатологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, к. 2

Тел. + 7 (495) 681-11-66

Mikhail A. Vladimirskiy - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Research Laboratory of Immunopathology and Immunodiagnostics of Tuberculosis Infection

Build. 2, 4 Dostoevskiy St., Moscow, 127473

Phone: + 7 (495) 681-11-66

mvladimirskij@mail.ruЛапенковаМ. Б.LapenkovaM. B.

Лапенкова Марина Борисовна - к. м. н., научный сотрудник лаборатории иммунопатологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, к. 2

Тел. + 7 (495) 681-11-66

Marina B. Lapenkova - Candidate of Medical Sciences, Researcher of Laboratory of Immunopathology and Immunodiagnostics of Tuberculosis Infection

Build. 2, 4 Dostoevskiy St., Moscow, 127473

Phone: + 7 (495) 681-11-66

manyshik@list.ruЁловА. А.ElovA. A.

Ёлов Андрей Александрович - д. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунопатологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, к. 2

Тел. + 7 (495) 681-11-66

Andrey A. Elov - Doctor of Biological Sciences, Leading Researcher of Laboratory of Immunopathology and Immunodiagnostics of Tuberculosis Infection

Build. 2, 4 Dostoevskiy St., Moscow, 127473

Phone: + 7 (495) 681-11-66

anyol@mail.ruАксёноваВ. А.AksenovaV. A.

Аксёнова Валентина Александровна - д. м. н., профессор

Valentina A. Aksenova - Doctor of Medical Sciences, Professor

ПлехановаМ. А.PlekhanovaM. A.

Плеханова Мария Александровна - д. м. н, доцент, заместитель главного врача по научно-клинической работе

127030, Москва, пл. Борьбы 11, стр. 1

Тел.: +7 (496) 588-41-29

Maria A. Plekhanova - Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Deputy Head Physician for Research and Clinical Activities

1 Bd. 1 Borby Sq., Moscow, 127030

Phone: +7 (496) 588-41-29

dina-plus@mail.ruСмердинС. В.SmerdinS. V.

Смердин Сергей Викторович - д. м. н, профессор, заслуженный врач РФ, главный врач

127030, Москва, пл. Борьбы 11, стр. 1

Тел.: +7 (496) 588-41-29

Sergey V. Smerdin - Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Doctor of Russia, Head Physician

1 Bd. 1 Borby Sq., Moscow, 127030

Phone: +7 (496) 588-41-29

smerdin_030@mail.ruРуткевичП. Н.RutkevichP. N.

Руткевич Павел Николаевич - научный сотрудник лаборатории НИИЭК им. ак. В.Н. Смирнова

121552, Москва, ул. Ак. Чазова, д. 15А

Pavel N. Rutkevich - Researcher of the Laboratory, V.N. Smirnov Research Institute of Experimental Cardiology

5A Ak. Chazov St., Moscow, 121552

routkevich@yandex.ruФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Russian Ministry of HealthRussian FederationГБУЗ МО «Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер»РоссияMoscow Regional Clinical TB DispensaryRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» МЗ РФРоссияE.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology, Russian Ministry of HealthRussian Federation20241612202410263238Copyright © Владимирский М.А., Лапенкова М.Б., Ёлов А.А., Аксёнова В.А., Плеханова М.А., Смердин С.В., Руткевич П.Н., 20242024Владимирский М.А., Лапенкова М.Б., Ёлов А.А., Аксёнова В.А., Плеханова М.А., Смердин С.В., Руткевич П.Н.Vladimirskiy M.A., Lapenkova M.B., Elov A.A., Aksenova V.A., Plekhanova M.A., Smerdin S.V., Rutkevich P.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1848Цель исследования

Цель исследования: разработка нового способа выявления ранних субклинических признаков перехода ЛТИ в туберкулез.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены дети до 18 лет, 8 – с туберкулезом легких (группа ТБ) и 91 – с ЛТИ (группа ЛТИ). Выявление субклинических признаков активности туберкулезной инфекции в группе ЛТИ заключалось в определении концентрации антиген-специфической индукции ИФН-γ в концентрации более 14 пг/мл, ИЛ-6 более 8 пг/мл и положительных величин пороговых циклов (Ct) образцов мРНК по результатам ОТ-ПЦР в реальном времени генов: PDCD1, PDL2, BATF2 и GBP5.

Результаты исследования

Результаты исследования. Разработанный нами способ определения субклинических признаков активности туберкулезной инфекции у детей и подростков с ЛТИ состоит из двух компонентов (иммунологического – концентрация ИФН-γ, ИЛ-6 и молекулярно-генетического – мРНК экспрессия генов PDL2, BATF2 и GBP5). Одновременная регистрация уровня ИФН-γ, ИЛ-6 и мРНК экспрессия генов PDL2, BATF2 и GBP5 выше референсных значений указывает на высокий риск развития туберкулеза. Это было установлено у 29/91 (31,9%) пациентов с ЛТИ, у которых в течении 1 года при КТ ОГК обнаружены кальцинаты в ВГЛУ или очаги в легких.

The objective

The objective: to develop a new method to detect early subclinical signs of LTBI progression to the active disease.

Subjects and Methods

Subjects and Methods. Children under 18 years of age were enrolled in the study, of them 8 children suffered from pulmonary tuberculosis (TB Group) and 91 had LTBI (LTBI Group). Detection of subclinical signs of tuberculosis infection activity in LTBI Group included testing the concentration of antigen-specific induction of IFN-γ at the level more than 14 pg/ml, IL-6 more than 8 pg/ml and positive values of threshold cycles (Ct) of mRNA samples based on the results of real-time PCR of genes: PDCD1, PDL2, BATF2 and GBP5.

Results

Results. The developed method for detection of subclinical signs of tuberculosis infection activity in children and adolescents with LTBI consists of two components (immunological testing of concentration of IFN-γ and IL-6; and molecular genetic testing of mRNA expression of the PDL2, BATF2 and GBP5 genes). Simultaneous registration of IFN-γ and IL-6 levels and mRNA expression of the PDL2, BATF2 and GBP5 genes above reference values indicates a high risk of developing active tuberculosis. It was observed in 29/91 (31.9%) patients with LTBI, in whom chest CT revealed calcifications in the upper lymph nodes or pulmonary lesions within 1 year.

туберкулезлатентная туберкулезная инфекцияИФН–γИЛ-6экспрессия геновtuberculosislatent tuberculosis infectionIFN-γIL-6gene expressionReferencesВладимирский М.А. Васильева И. А., Самойлова А. Г., Рыбина О. А., Аксенова В. А. «Способ иммунологического определения активности туберкулезной инфекции у детей и подростков с латентной инфекцией». Патент РФ на изобретение № 2726789 от 15.07.2020.Vladimirskiy M.A. Vasilyeva I.A., Samoylova A.G., Rybina O.A., Aksenova V.A. Sposob immunologicheskogo opredeleniya aktivnosti tuberkuleznoy infektsii u detey i podrostkov s latentnoy infektsiyey. [The method for immunological assessing the activity of tuberculosis infection in children and adolescents]. RF Patent no. 2726789 as of 15.07.2020.Ёлов А.А, Владимирский М.А., Смердин С.В., Елуфимова Е.И. Экспрессия генов в клетках периферической крови для дифференцирования активной и латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т.97, № 12. – С. 28-33.Elov A.A., Vladimirskiy M.A., Smerdin S.V., Elufimova E.I. Gene expression in peripheral blood cells for differentiation of active and latent tuberculosis infection in children and adolescents Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, vol. 97, no. 12, pp. 28-33. (In Russ.)Лозовская М.Э., Белушков В.В., Гурина О.П., Дементьева Е.А., Шибакова Н.Д., Васильева Е.Б., Клочкова Л.В. Сопоставление лабораторных тестов QuantiFERON, Тубинферон и Диаскинтеста у детей с туберкулезной инфекцией // Клиническая лабораторная диагностика. – 2016.– Т.61, №12. – С. 838-842.Lozovskaya M.E., Belushkov V.V., Gurina O.P., Dementyeva E.A., Shibakova N.D., Vasilyeva E.B., Klochkova L.V. Comparison of laboratory tests of QuantiFERON, Tubinferon, and Diaskintest in children with tuberculosis infection. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika, 2016, vol. 61, no. 12, pp. 838-842. (In Russ.)Мезенцева А.В., Тюлькова Т.Е, Чугаев Ю.П. и др.» Активность туберкулезного процесса при выявлении кальцинатов во внутригрудных лимфоузлах и легких // Туберкулез и болезни легких. – 2017. – Т. 95, №1. – С. 11-17).Mezentseva A.V., Tyulkova T.E., Chugaev Yu.P. et al. Activity of tuberculosis when calcification is detected in the chest lymph nodes and lungs. Tuberculosis and Lung Diseases, 2017, vol. 95, no. 1, pp. 11-17. (In Russ.)Туберкулез у детей. URL.: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_2. [Дата обращения: 01.10.2024].Tuberkulez u detey. [Tuberculosis in children]. Available: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_2. Accessed October 01, 2024Buonsenso Danilo M.D. Seddon James A. PhD, Esposito Susanna M.D.; Barcellini Lucia M.D. QuantiFERON-TB Gold Plus Performance in Children: A Narrative Review // The Pediatric Infectious Disease Journal. – 2023. – Vol. 42, № 5. – Р. 158-165.Buonsenso Danilo M.D., Seddon James A. PhD, Esposito Susanna M.D., Barcellini Lucia M.D. QuantiFERON-TB Gold Plus performance in children: a narrative review. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2023, vol. 42, no. 5, pp. 158-165.Colangeli R., Gupta A., Vinhas S.A., et al. Mycobacterium tuberculosis Progresses through Two Phases of Latent Infection in Humans // Nat. Commun. – 2020. – № 11. – Р. 4870.Colangeli R., Gupta A., Vinhas S.A. et al. Mycobacterium tuberculosis progresses through two phases of latent infection in humans. Nat. Commun., 2020, no. 11, pp. 4870.de Araujo L.S., Vaas L.A.I., Ribeiro-Alves M., et al. Transcriptomic biomarkers for tuberculosis: evaluation of DOCK9, EPHA4, and NPC2 MRNA Expression in Peripheral Blood // Front. Microbiol. – 2016. – № 7.– Р. 01586.de Araujo L.S., Vaas L.A.I., Ribeiro-Alves M. et al. Transcriptomic biomarkers for tuberculosis: evaluation of DOCK9, EPHA4, and NPC2 MRNA expression in peripheral blood. Front. Microbiol., 2016, no. 7, pp. 01586.Drain P.K., Bajema K., Dowdy D. et al. Incipient and subclinical tuberculosis: a clinical review of early stages and progression of infection // Clin. Microbiol.– 2018. – № 31. – Р. e00021–18 (2018).Drain P.K., Bajema K., Dowdy D. et al. Incipient and subclinical tuberculosis: a clinical review of early stages and progression of infection. Clin. Microbiol., 2018, no. 31, pp. e00021-18 (2018).Esmail H., Lai RP, Lesovsky M. et al. Characterization of progressive HIV associated tuberculosis using 2-deoxy – [18F] fluoro Dglucose positron emission and computed tomography// Nat. Medicine. – 2016. – Р.1090-1093.Esmail H., Lai R.P., Lesovsky M. et al. Characterization of progressive HIV associated tuberculosis using 2-deoxy – [18F] fluoro Dglucose positron emission and computed tomography. Nat. Medicine, 2016, pp. 1090-1093.Fisher R.A., Gollan B., Helaine S. et al. Persistent bacterial infections and persister cells // Nat. Rev. Microbiol. – 2017. – № 15. – Р. 453–464.Fisher R.A., Gollan B., Helaine S. et al. Persistent bacterial infections and persister cells. Nat. Rev. Microbiol., 2017, no. 15, pp. 453-464.Goletti, D., Petrone L., Ippolito G. et al. Preventive therapy for tuberculosis in rheumatological patients undergoing therapy with biological drugs // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. – 2018. – № 6. – Р. 501- 512.Goletti, D., Petrone L., Ippolito G. et al. Preventive therapy for tuberculosis in rheumatological patients undergoing therapy with biolo.gical drugs. Expert Rev. Anti. Infect. Ther., 2018, no. 6, pp. 501- 512.Kaforou M, Broderick C, Vito O., et al. Transcriptomics for child and adolescent tuberculosis // Immunol Rev. – 2022. – Vol. 309, № 1. – Р. 97-122.Kaforou M., Broderick C., Vito O. et al. Transcriptomics for child and adolescent tuberculosis. Immunol. Rev., 2022, vol. 309, no. 1, pp. 97-122.Khabibullina N.F., Kutuzova D., M., Burmistrova I.A., Lyadova I.V. The biological and clinical aspects of a latent tuberculosis infection // Trop. Med. Infect. Dis. – 2022. – № 7. – Р. 48.Khabibullina N.F., Kutuzova D.M., Burmistrova I.A., Lyadova I.V. The biological and clinical aspects of a latent tuberculosis infection. Trop. Med. Infect. Dis., 2022, no. 7, pp. 48.Sartori N. S., de Andrade N. P. B., da Silva Chakr R. M. Incidence of tuberculosis in patients receiving anti-TNF therapy for rheumatic diseases: a systematic review // Clin. Rheumatol. – 2020. – № 39. – Р. 1439–1447.Sartori N.S., de Andrade N.P.B., da Silva Chakr R.M. Incidence of tuberculosis in patients receiving anti-TNF therapy for rheumatic diseases: a systematic review. Clin. Rheumatol., 2020, no. 39, pp. 1439-1447.Singhania H., Verma R., Graham Ch.et al. A modular transcriptional signature identifies phenotypic heterogeneity of human tuberculosis infection // Nature communications. – 2018. № 1. – Р. 1-17.Singhania H., Verma R., Graham Ch.et al. A modular transcriptional signature identifies phenotypic heterogeneity of human tuberculosis infection. Nature Communications, 2018, no. 1, pp. 1-17.Soare, A. Gheorghiu A., Arama V. et al. Risk of active tuberculosis in patients with inflammatory arthritis receiving TNF inhibitors: a look beyond the baselinetuberculosis screening protocol // Clin. Rheumatol. – 2018. – №37.– Р. 2391–2397.Soare, A., Gheorghiu A., Arama V. et al. Risk of active tuberculosis in patients with inflammatory arthritis receiving TNF inhibitors: a look beyond the baselinetuberculosis screening protocol. Clin. Rheumatol., 2018, no. 37, pp. 2391-2397.Tabone L., Verma R., Singhania A., et al. Blood transcriptomics reveal the evolution and resolution of the immune response in tuberculosis // Journal Experimental of Medicine. – 2021. – Vol. 218, № 10. – Р. 20210915.Tabone L., Verma R., Singhania A. et al. Blood transcriptomics reveal the evolution and resolution of the immune response in tuberculosis. Journal Experimental of Medicine, 2021, vol. 218, no. 10, pp. 20210915.Vladimirsky M.A., Lapenkova M.B., Rybina O.A., Aksenova V. A., Plehanova M.A. Immunologic analysis of active tuberculosis infection in children and adolescents. Journal of Immunology and Infectious diseases. – 2022. – Vol. 9, № 1. – Р.1-8.Vladimirsky M.A., Lapenkova M.B., Rybina O.A., Aksenova V.A., Plehanova M.A. Immunologic analysis of active tuberculosis infection in children and adolescents. Journal of Immunology and Infectious Diseases, 2022, vol. 9, no. 1, pp. 1-8.World Health Organization. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva, Switzerland 2018. PMID: 30277688 Bookshelf ID: NBK531235.World Health Organization. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva, Switzerland 2018. PMID: 30277688 Bookshelf ID: NBK531235.Xing-hao Yi., Bo Zhang,| Yu-rong Fu., Zheng-jun Yi. STAT1 and its related molecules as potential biomarkers in Mycobacterium tuberculosis infection // J. Cell Mol. Med. – 2020. – Vol. 224. – Р. 2866-2878.Xing-hao Yi., Bo Zhang, Yu-rong Fu., Zheng-jun Yi. STAT1 and its related molecules as potential biomarkers in Mycobacterium tuberculosis infection. J. Cell Mol. Med., 2020, vol. 224, pp. 2866-2878.Zhou J., Kong C., Shi Y., et al. Comparison of the Interferon-Gamma Release Assay with the traditional Methods for Detecting Mycobacterium tuberculosis Infection in children // Medicine. –2014. – Vol. 93, № 15. – Р. 87.Zhou J., Kong C., Shi Y. et al. Comparison of the Interferon-Gamma Release Assay with the traditional Methods for Detecting Mycobacterium tuberculosis Infection in children. Medicine, 2014, vol. 93, no. 15, pp. 87.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.