tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2025-103-3-79-87tiblj-1897Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние декстразида на метаболизм внеклеточного матрикса органов мышей с хроническим БЦЖ-индуцированным гранулематозомEffects of Dextrazide on Metabolism of Extracellular Matrix in Mouse Organs during Chronic BCG-Induced GranulomatosisКимЛ. Б.KimL. B.

Ким Лена Борисовна, д. м. н., главный научный сотрудник, руководитель группы биохимии соединительной ткани отдела общей патологии

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Тел. + 7(383)274-94-97

Lena B. Kim, Doctor of Medical Sciences, Chief Researcher, Head of Connective Tissue Biochemistry Group, General Pathology Department

2 Timakova St., Novosibirsk, 630060

Phone: + 7(383)274-94-97

Ibkim@freftm.ruПутятинаА. Н.PutyatinaA. N.

Путятина Анна Николаевна, к. м. н., научный сотрудник группы биохимии соединительной ткани отдела общей патологии

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Тел. + 7(383)274-94-97

Anna N. Putyatina, Candidate of Medical Sciences, Researcher of Connective Tissue Biochemistry Group, General Pathology Department

2 Timakova St., Novosibirsk, 630060

Phone: + 7(383)274-94-97

anputyatina@freftm.ruРусскихГ. С.RusskikhG. S.

Русских Галина Сергеевна, к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории медицинской биотехнологии

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Тел. + 7(383)274-94-97

Galina S. Russkikh, Candidate of Biological Sciences,Senior Researcher of Medical Biotechnological Laboratory

2 Timakova St., Novosibirsk, 630060

Phone: + 7(383)274-94-97

russkikh_g@mail.ruФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияFederal Research Center of Fundamental and Translational MedicineRussian Federation20251507202510337987Copyright © Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С., 20252025Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С.Kim L.B., Putyatina A.N., Russkikh G.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1897Цель исследования

Цель исследования: изучить влияние декстразида на фибротические осложнения в органах мышей с хроническим БЦЖ-индуцированным воспалением.

Материалы и методы

Материалы и методы. В работе использовали интактных мышей и животных, которым вводили вакцину БЦЖ. Инфицированным мышам через 6 мес. после инфицирования в течение 3 мес. внутриперитонеально вводили NaCl и декстразид, а затем оценивали межорганное ремоделирование внеклеточного матрикса.

Результаты исследования

Результаты исследования. Декстразид проявил антифибротическое действие, механизмы которого различались в органах. В печени снижение фиброза достигалось преимущественно за счет деградации коллагенов, в легких – деградации коллагенов и подавления их синтеза, в селезенке – подавления синтеза. Кроме того, во всех органах, особенно в легких, снижалось содержание гиалуронана и перлекана, но увеличивалось содержание галактозы в протеогликанах. Изменения обмена коллагенов и протеогликанов связаны с системой локальной регуляции внеклеточного матрикса. Введение декстразида вызвало усиление активности деградирующих ферментов (гиалуронидаз и матриксных металлопротеиназ) в печени и особенно, в селезенке, тогда как в легких их активность оставалась на уровне инфицированных мышей. При этом в печени и легких было снижено содержание и активность ингибиторов протеаз (тканевые ингибиторы металлопротеиназ -1 и -2, α2-макроглобулин), в селезенке, наоборот, их значения были повышены и соответствовали уровню инфицированных мышей.  

The objective

The objective: to study effects of dextrazide on fibrotic complications in the organs of mice with chronic BCG-induced inflammation.

Subjects and Methods

Subjects and Methods. We used intact mice and animals that were given the BCG vaccine. Six months after the infection, infected mice were administered NaCl and dextrazide intraperitoneally for three months, after which inter-organ remodeling of the extracellular matrix was assessed.

Results

Results. Dextrazide exhibited antifibrotic activity, the mechanisms of which varied between organs. In the liver, fibrosis reduction was achieved mainly through collagen degradation, in the lungs through collagen degradation and suppression of collagen synthesis, and in the spleen through suppression of synthesis. Additionally, the levels of hyaluronan and perlecan decreased in all organs, especially in the lungs, while the levels of galactose in proteoglycans increased. Changes in collagen and proteoglycan metabolism were associated with the local regulation system of the extracellular matrix. Administration of dextrazide caused an elevated activity of degrading enzymes (hyaluronidases and matrix metalloproteinases) in the liver and, especially, in the spleen, while their activity in the lungs remained at the level in the infected mice. At the same time, the level and activity of protease inhibitors (tissue inhibitors of metalloproteinases-1 and -2, α2-macroglobulin) were reduced in the liver and lungs, while in the spleen, on the contrary, their levels were elevated and corresponded to the level in the infected mice.  

туберкулезколлагенгидроксипролиндекстразидматриксные металлопротеиназы/тканевые ингибиторы металлопротеиназгиалуронидазыα2-макроглобулинtuberculosiscollagenhydroxyprolinedextrazidematrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinaseshyaluronidasesα2-macroglobulinАвторы выражают благодарность к. м. н. А.В. Троицкому и его сотрудникам за предоставленные образцы декстразида. Работа выполнена в рамках государственного задания № 122032300155-4 с использованием оборудования ЦКП «Современные оптические системы» и ЦКП «Спектрометрические измерения» ФИЦ ФТМ.The authors would like to express their gratitude to A.V. Troitskiy, Ph.D., and his colleagues for providing samples of dextrazide. The work was performed as part of State Assignment No. 122032300155-4 using equipment from TSKP Sovremennyye Opticheskiye Sistemy i TSKP Spektrometricheskiye Izmereniya FITS FTM.ReferencesЖарков А.С., Шкурупий В.А., Лядов Е.А., Певченко Б.В., Фролов А.В., Глазев Д.Ю. Оценка результатов доклинического исследования новой противотуберкулезной композиции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты // Медицинский альянс. – 2016. – № 3. – С. 57-62.Zharkov A.S., Shkurupiy V.A., Lyadov E.A., Pevchenko B.V., Frolov A.V., Glazev D.Yu. Evaluation of the results of preclinical studies of a new anti-tuberculosis composition based on oxidized dextran and isonicotinic acid hydrazide. Meditsinsky Alyans, 2016, no. 3, pp. 57-62. (In Russ.)Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С. Реакция внеклеточного матрикса селезенки мышей при введении липосомальной формы декстразида в периоде стабилизации БЦЖ-индуцированного воспаления // Туберкулез и болезни легких. – 2022. – Т. 100, № 10. – С. 44-49. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-10-44-49Kim L.B., Putyatina A.N., Russkikh G.S. A reaction of the mouse spleen extracellular matrix to administration of liposome-encapsulated dextrazide in stabilization period of BCG-induced inflammation. Tuberculosis and Lung Diseases, 2022, vol. 100, no. 10, pp. 44-49. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-10-44-49Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С. Роль перлекана в ремоделировании внеклеточного матрикса печени, легких и селезенки мышей после введения вакцины БЦЖ и липосомальной формы декстразида // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2022. – Т. 207, № 11. – С. 204-210. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-204-210Kim L.B., Putyatina A.N., Russkikh G.S. The role of perlecan in remodeling the extracellular matrix of the liver, lungs and spleen of mice after administration of BCG vaccine and the liposome-encapsulated dextrazide. Experimental and Clinical Gastroenterology, 2022, vol. 207, no. 11, pp. 204-210. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-204-210Кожин П.М., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Храпова М.В., Черданцева Л.А., Меньшикова Е.Б., Троицкий А.В., Шкурупий В.А. Экспрессия генов белков, сопряженных с фибропластическими процессами, в легких мышей при развитии туберкулезного воспаления // Сибирский научный медицинский журнал. – 2019. – Т. 39, № 4. – С. 22-29. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190403Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Zaytseva N.S., Khrapova M.V., Cherdantseva L.A., Menshikova E.B., Troitskiy A.V., Shkurupiy V.A. Expression of protein genes participating in fibroplastic processes in mice lung during the development of tuberculous inflammation. Sibirsky Nauchny Meditsinsky Journal, 2019, vol. 39, no. 4, pp. 22-29. (In Russ.) https://doi.org/10.15372/SSMJ20190403Путятина А.Н., Ким Л.Б., Русских Г.С. Оценка метаболизма коллагенов при экспериментальном БЦЖ-индуцированном туберкулезном воспалении // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. – 2024. – Т. 21, № 1. – С. 62-67. https://doi.org/10.29235/1814-6023-2024-21-1-62-67Putyatina A.N., Kim L.B., Russkikh G.S. Assessing the collagen metabolism in experimental BCG-induced tuberculous inflammation. Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical Series, 2024, vol. 21, no. 1, pp. 62-67. (In Russ.) https://doi.org/10.29235/1814-6023-2024-21-1-62-67Синявская А.М. Структурные изменения печени и легких мышей с БЦЖ-гранулематозом после введения различных композиций изониазида: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 2023. – 21 с.Sinyavskaya A.M. Strukturnyye izmeneniya pecheni i legkikh myshey s BTSZH-granulematozom posle vvedeniya razlichnykh kompozitsiy izoniazida: Avtoref. dis. kand. med. nauk. [Structural changes in the liver and lungs of mice with the BCG granulomatosis after administration of various compositions of isoniazid. Cand. Diss.]. Novosibirsk, 2023, 21 p.Усов К.И., Юшков Г.Г., Машанов А.В. Острая токсичность противотуберкулезных препаратов, содержащих и не содержащих пиридоксина гидрохлорид (экспериментальное исследование) // Туберкулез и болезни легких. – 2014. – № 12. – С. 76-82.Usov K.I., Yushkov G.G., Mashanov A.V. Acute toxicity of anti-tuberculosis drugs, containing and not containing pyridoxine hydrochloride. Tuberculosis and Lung Diseases, 2014, no. 12, pp. 76-82. (In Russ.)Шевченко О.С., Овчаренко И.А., Швец О.Н. Динамика показателей деструкции легочной ткани и гормонального фона как маркер прогнозирования эффективности лечения мультирезистентного туберкулеза // Вестник Авиценны. – 2019. –Т. 21, № 1. – С. 110-115. https://doi.org/10.25005/2074-0581-2019-21-1-110-115Shevchenko O.S., Ovcharenko I.A., Shvets O.N. Dynamics of the indicators of lung destruction and hormonal background as a predictive marker of the effectiveness of multidrug resistant tuberculosis treatment. Vestnik Avitsenny (Avicenna Bulletin), 2019, vol. 21, no. 1, pp. 110-115. (In Russ.) https://doi.org/10.25005/2074-0581-2019-21-1-110-115Шкурупий В.А., Синявская А.М., Троицкий А.В. Процессы деструкции и фибротические осложнения в печени мышей с БЦЖ-гранулематозом, леченных противотуберкулезными средствами // Бюллетень экспериментальной биологии. – 2020. – Т. 170, № 10. – С. 476-481. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2020-170-10-476-481Shkurupiy V.A., Sinyavskaya A.M., Troitskiy A.V. Destructive processes and fibrotic complications in liver of mice with BSG-induced granulomatosis treated by anti-tuberculous drugs. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2020, vol. 170, no. 10, pp. 476-481. (In Russ.) https://doi.org/10.47056/0365-9615-2020-170-10-476-481Яровая Г.А., Доценко В.Л., Пашинцева Л.П., Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Определение активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина в плазме крови человека унифицированным энзиматическим методом // Методы клинической биохимии: учебное пособие / под ред. В.Н. Ореховича. Москва: ЦОЛИУВ, 1982. – С. 22-26.Yarovaya G.A., Dotsenko V.L., Pashintseva L.P., Nartikova V.F., Paskhina T.S. Opredeleniye aktivnosti a1-antitripsina i a2-makroglobulina v plazme krovi cheloveka unifitsirovannym enzimaticheskim metodom. Metody klinicheskoy biokhimii: uchebnoye posobiye. [Testing the activity of α1-antitrypsin and α2-macroglobulin in human blood plasma by a unified enzymatic method. Clinical Biochemistry Methods. Textbook]. V.N. Orekhovich, eds., Moscow, TSOLIUV Publ., 1982, pp. 22-26.Chung C.U., Park D.I., Lee C.S., Jung S.S. Isoniazid and pulmonary fibrosis // Chin. Med. J. (Engl). – 2015. – Vol. 128, № 5. – P. 702-703. https://doi.org/10.4103/0366-6999.151695Chung C.U., Park D.I., Lee C.S., Jung S.S. Isoniazid and pulmonary fibrosis. Chin. Med. J. (Engl.), 2015, vol. 128, no. 5, pp. 702-703. https://doi.org/10.4103/0366-6999.151695Farach-Carson M.C., Warren C.R., Harrington D.A., Carson D.D. Border patrol: insights into the unique role of perlecan/heparan sulfate proteoglycan 2 at cell and tissue // Matrix Biol. – 2014. – № 34. – P. 64-79. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2013.08.004Farach-Carson M.C., Warren C.R., Harrington D.A., Carson D.D. Border patrol: insights into the unique role of perlecan/heparan sulfate proteoglycan 2 at cell and tissue. Matrix Biol., 2014, no. 34, pp. 64-79. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2013.08.004Frangogiannis N.G. Transforming growth factor-β in tissue fibrosis // J. Exp. Med. – 2020. – Vol. 217, № 3. – P. e20190103. https://doi.org/10.1084/jem.20190103Frangogiannis N.G. Transforming growth factor-β in tissue fibrosis. J. Exp. Med., 2020, vol. 217, no. 3, pp. e20190103. https://doi.org/10.1084/jem.20190103Kathamuthu G.R., Moideen K., Kumar N.P., Sridhar R., Baskaran D., Babu S. Altered systemic levels of acute phase proteins in tuberculous lymphadenitis and modulation after treatment // PLoS One. – 2020. – Vol. 15, № 5. – P. e0233426. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233426Kathamuthu G.R., Moideen K., Kumar N.P., Sridhar R., Baskaran D., Babu S. Altered systemic levels of acute phase proteins in tuberculous lymphadenitis and modulation after treatment. PLoS One, 2020, vol. 15, no. 5, pp. e0233426. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233426Lord M.S., Tang F., Rnjak-Kovacina J., Smith J.G.W., Melrose J., Whitelock J.M. The multifaceted roles of perlecan in fibrosis // Matrix Biol. – 2018. – № 68-69. – P. 150-166. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.02.013.Lord M.S., Tang F., Rnjak-Kovacina J., Smith J.G.W., Melrose J., Whitelock J.M. The multifaceted roles of perlecan in fibrosis. Matrix Biol., 2018, no. 68-69, pp. 150-166. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.02.013.Melrose J. Perlecan, a modular instructive proteoglycan with diverse functional properties // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2020. – № 128. – P. 105849. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2020.105849Melrose J. Perlecan, a modular instructive proteoglycan with diverse functional properties. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2020, no. 128, pp. 105849. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2020.105849Nishizawa Y., Yasui M., Yamamori C., Tagami A., Fujimura M., Nakao S. A case of successful desensitization therapy for isoniazid-induced pneumonitis // Nihon. Kokyuki. Gakkai. Zasshi. – 2004. – Vol. 42, № 7. – P. 649-654.Nishizawa Y., Yasui M., Yamamori C., Tagami A., Fujimura M., Nakao S. A case of successful desensitization therapy for isoniazid-induced pneumonitis. Nihon. Kokyuki. Gakkai. Zasshi, 2004, vol. 42, no. 7, pp. 649-654.Shkurupiy V.A., Kim L.B., Potapova O.V., Cherdantseva L.A., Putyatina A.N., Nikonova I.K. Fibrogenesis in granulomas and lung interstitium in tuberculous inflammation in mice // Bull. Exp. Biol. Med. – 2014. – Vol. 156, № 6. – P. 731-775. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2435-yShkurupiy V.A., Kim L.B., Potapova O.V., Cherdantseva L.A., Putyatina A.N., Nikonova I.K. Fibrogenesis in granulomas and lung interstitium in tuberculous inflammation in mice. Bull. Exp. Biol. Med., 2014, vol. 156, no. 6, pp. 731-775. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2435-yShkurupij A.V., Troickij A.V., Potapova O.V., Luzgina N.G. Eurasian patent EA 011717 B1 from 28.04.2009. «A method for production of conjugate of dialdehydedextran with Isoniazid». 2009.Shkurupij A.V., Troickij A.V., Potapova O.V., Luzgina N.G. Eurasian patent EA 011717 B1 from 28.04.2009. A method for production of conjugate of dialdehydedextran with Isoniazid. 2009.Vilchèze C., Jacobs W.R.Jr. The isoniazid paradigm of killing, resistance, and persistence in Mycobacterium tuberculosis // J. Mol. Biol. – 2019. – Vol. 431, № 18. – P. 3450-3461. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.02.016Vilchèze C., Jacobs W.R.Jr. The isoniazid paradigm of killing, resistance, and persistence in Mycobacterium tuberculosis. J. Mol. Biol., 2019, vol. 431, no. 18, pp. 3450-3461. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.02.016Wang P., Pradhan K., Zhong X.B., Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity // Acta Pharm. Sin. B. – 2016. – Vol. 6, № 5. – P. 384-392. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.014Wang P., Pradhan K., Zhong X.B., Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. Sin. B., 2016, vol. 6, no. 5, pp. 384-392. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.014Zhuang X., Li L., Liu T., Zhang R., Yang P., Wang X., Dai L. Mechanisms of isoniazid and rifampicin-induced liver injury and the effects of natural medicinal ingredients: A review // Front. Pharmacol. – 2022. – № 13. – P. 1037814. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1037814Zhuang X., Li L., Liu T., Zhang R., Yang P., Wang X., Dai L. Mechanisms of isoniazid and rifampicin-induced liver injury and the effects of natural medicinal ingredients: A review. Front. Pharmacol., 2022, no. 13, pp. 1037814. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1037814

The authors declare that there are no conflicts of interest present.