tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2025-103-4-75-81tiblj-1910Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОценка безопасности лекарственного препарата тиозонид при многократном приеме у больных туберкулезом легких с множественной, пре-широкой или широкой лекарственной устойчивостью: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследованиеEvaluation of Safety of Thiosonide in Multiple Doses in Patients with Multidrug, Pre-extensively or Extensively Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis: a Multicenter Randomized Controlled Studyhttps://orcid.org/0000-0003-2734-5036СавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.

Савченко Алла Юрьевна, к. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории фармакомоделирования

143442, Россия, МО, Красногорский район, п. Светлые горы, вл. 1 Тел.: +7 (495) 561-52-64

Alla Yu. Savchenko, Candidate of Medical Sciences, Leading Researcher of Pharmacosimulation Laboratory

1 Svetlye Gory Village, Krasnogorskiy District, Moscow Region, Russia, 143442

alursav@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1158-9004БуренковМ. С.BurenkovM. S.

Буренков Михаил Сергеевич, к. б. н, менеджер по доклиническим исследованиям

111024, г. Москва, Кабельная 2-я ул., д. 2, стр. 46

Mikhail S. Burenkov, Candidate of Biological Sciences, Manager on Pre-Clinical Studies

2 Build. 46, 2nd Kabelnaya St., Moscow, 111024

mburenkov@pharm-sintez.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5545-135XБалакинЕ. И.BalakinE. I.

Балакин Евгений Игоревич, к. м. н., директор по разработке препаратов

111024, г. Москва, Кабельная 2-я ул., д. 2, стр. 46

Evgeniy I. Balakin, Candidate of Medical Sciences, Director for Drug Development

2 Build. 46, 2nd Kabelnaya St., Moscow, 111024

ebalakin@pharm-sintez.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияResearch Center for Biomedical Technologies by the Federal Medical Biological AgencyRussian FederationАО «Фарм-Синтез»РоссияAO Pharm-SintezRussian Federation20251209202510347581Copyright © Савченко А.Ю., Буренков М.С., Балакин Е.И., 20252025Савченко А.Ю., Буренков М.С., Балакин Е.И.Savchenko A.Y., Burenkov M.S., Balakin E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1910

Цель исследования: оценка безопасности нового отечественного противотуберкулезного препарата тиозонид при многократном приеме у больных туберкулезом легких с множественной, пре-широкой или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.Материалы и методы. Оценка безопасности препарата тиозонид проведена в период с 24 ноября 2014 г. по 17 мая 2019 г. в рамках многоцентрового 12-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования (протокол № ТИО22, разрешение Минздрава России от 24.11.2014 № 661). В исследование включено 160 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в 13 клинических центрах с верифицированным диагнозом МЛУ, пре-ШЛУ-ТБ и ШЛУ ТБ легких. На фоне стандартной противотуберкулезной терапии пациенты принимали тиозонид в дозе 200, 400 или 600 мг либо плацебо 1 раз/сут. Продолжительность лечения – 84 суток. Безопасность препарата оценивали по частоте и степени выраженности случаев развития нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), по изменению жизненно важных показателей в ходе физикального осмотра, по изменению показателей клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.Результаты. Продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность препарата тиозонид. В ходе исследования зарегистрировано 100 НЯ, но только одно из них (1%) – повышение уровня креатинфосфокиназы, было определенно связано с исследуемым препаратом. По результатам статистического анализа не выявлено значимой зависимости между частотой НЯ и дозировкой препарата.Заключение. Исследование безопасности оригинального противотуберкулезного препарата тиозонид у пациентов с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ легких при многократном приеме в дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг показало его хорошую переносимость, сопровождалось единичными НЯ, среди которых не более 1% имели определенную связь с приемом данного препарата. Это позволяет рассматривать тиозонид как перспективный лекарственный препарат для терапии пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ.

The objective: to evaluate safety of Thiosonide in multiple doses, a new domestic anti-tuberculosis drug, in patients with multidrug, pre-extensively or extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis.Subjects and Methods. The safety of Thiosonide was assessed from November 24, 2014 to May 17, 2019 within a multicenter, 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study (Protocol no. TIO22, Permit no. 661 dated November 24, 2014 by the Russian Ministry of Health). The study included 160 patients aged 18 to 60 years, who were undergoing inpatient or outpatient treatment in 13 clinical centers with the verified diagnosis of MDR TB, pre-XDR TB and XDR TB. Against the background of standard anti-tuberculosis therapy, patients received 200, 400 or 600 mg of Thiosonide or placebo once a day. Treatment duration made 84 days. The following parameters were used to assess safety of the drug: frequency and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), number of cases of early discontinuation of the drug due AEs and SAEs, changes in vital signs during a physical examination, abnormal parameters of laboratory and instrumental tests and examinations.Results. It has been demonstrated that Thiosonide is well-tolerated and safe. During the study, 100 AEs were reported, but only one of them (1%), which was an elevated creatine phosphokinase level, was definitely related to the investigated drug. Statistical analysis reveal no significant relationship between the frequency of AEs and dosage of the drug.Conclusion. A safety study of Thiosonide, an original anti-tuberculosis drug, in patients with MDR, pre-XDR and XDR pulmonary TB with multiple administration in doses of 200 mg, 400 mg and 600 mg showed its good tolerability, accompanied by single AEs, of which no more than 1% were definitely related to the investigated drug. Due to the above, Thiosonide can be considered as a promising drug for the treatment of MDR/XDR TB patients.

туберкулез с множественнойпре-широкой и широкой лекарственной устойчивостьютиозонидпротивотуберкулезные препаратынежелательные явленияклиническое исследованиеmultidrug-resistantpre-extensively drug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosisThiosonideanti-tuberculosis drugsadverse eventsclinical studyИсследование проведено при поддержке АО «Фарм-Синтез»The study was funded by AO Pharm-SintezReferencesБенеманский В.В, Юшков Г.Г, Бун М.М, Гущин А.С, Замащиков С.И. Экспериментально-клиническая характеристика токсичности применяемых противотуберкулезных препаратов (обзор) // Бюллетень Восточно-Сибирского НЦ СО РАМН. – 2011. – № 3-2. – С. 133-139.Benemanskiy V.V., Yushkov G.G., Bun M.M., Guschin A.S., Zamaschikov S.I. The experimental and clinical characteristic of toxicity of applied anti-tuberculosis drugs (review). Byulleten Vostochno-Sibirskogo NTS SO RАMN, 2011, no. 3-2, pp. 133-139. (In Russ.)Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Демихова О.В. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид // Туберкулез. и болезни легких. – 2014. – № 6. – С. 46-50. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50Bocharova I.V., Burenkov M.S., Lepekha L.N., Smirnova T.G., Chernousova L.N., Demikhova O.V. Preclinical studies of the specific activity of the new anti-tuberculosis drug of Thiosonide. Tuberculosis and Lung Diseases, 2014, no. 6, pp. 46-50. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50Гайда А.И., Абрамченко А.В., Романова М.И., Тоичкина Т.В., Бурыхин В.С., Борисов С.Е., Филиппов А.В., Кузнецова Т.А., Перхин Д.В., Свешникова О.М., Лехляйдер М.В., Пантелеев А.М., Тоинова С.В., Масленникова Т.И., Галахова Д.О., Популяшина Л.Н., Саенко Г.И., Анисимова Е.С., Свичарская А.К., Сосова Н.А., Ловачева О.В., Марьяндышев А.О., Самойлова А.Г. Обоснование длительности химиотерапии больных туберкулезом с множественной и преширокой лекарственной устойчивостью возбудителя в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. – 2022. – Т. 100, № 12. – С. 44-53. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-12-44-53Gayda A.I., Abramchenko A.V., Romanova M.I., Toichkina T.V., Burykhin V.S., Borisov S.E., Filippov A.V., Kuznetsova T.A., Perkhin D.V., Sveshnikova O.M., Lekhlyayder M.V., Panteleev A.M., Toinova S.V., Maslennikova T.I., Galakhova D.O., Populyashina L.N., Saenko G.I., Anisimova E.S., Svicharskaya A.K., Sosova N.A., Lovacheva O.V., Maryandyshev A.O., Samoylova A.G. Justification of chemotherapy duration in patients with multiple and pre-extensive drug resistant tuberculosis in the Russian Federation. Tuberculosis and Lung Diseases, 2022, vol. 100, no. 12, pp. 44-53. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-12-44-53Савченко А.Ю., Буренков М.С., Байдин П.С., Раменская Г.В., Перова Н.В., Кукес В.Г. Противотуберкулезная активность на фоне лекарственной устойчивости возбудителя в эксперименте как основа перспективы использования препарата тиозонид // Сибирский медицинский журнал. – 2020. – Т. 35, № 1. – С.125-132.Savchenko A.Yu., Burenkov M.S., Baydin P.S., Ramenskaya G.V., Perova N.V., Kukes V.G. Anti-tuberculosis activity in the presence of drug resistance as a rationale for prospect use of Thiosonide. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2020, vol. 35, no. 1, pp. 125-132. (In Russ.)Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г., Буренков М.С., Шилов Б.В. Комплексная оценка безопасности нового противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов // Биомедицина. – 2021. – Т. 17, № 3. – С. 105-110. https://doi.org/10.33647/2074-5982-17-3-105-110Savchenko A.Yu., Ramenskaya G.V., Kukes V.G., Burenkov M.S., Shilov B.V. Comprehensive assessment of the safety of a new antituberculosis drug from the diarylquinolines group. Journal Biomed, 2021, vol. 17, no. 3, pp. 105-110. (In Russ.) https://doi.org/10.33647/2074-5982-17-3-105-110Филинюк О.В., Фелькер И.Г., Янова Г.В., Буйнова Л.Н., Колоколова О.В. Факторы риска неэффективной химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. – 2014. – № 1. – С. 20-26. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-1-20-26Filinyuk O.V., Felker I.G., Yanova G.V., Buynova L.N., Kolokolova O.V. Risk factors of chemotherapy failure in multiple drug resistant tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases, 2014, no. 1, pp. 20-26. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-1-20-26Щегерцов Д.Ю., Филинюк О.В., Буйнова Л.Н., Земляная Н.А., Кабанец Н.Н., Аллилуев А.С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Туберкулез и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 3. – С. 35-43. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-3-35-43Schegertsov D.Yu., Filinyuk O.V., Buynova L.N., Zemlyanaya N.A., Kabanets N.N., Alliluyev A.S. Adverse events during treatment of patients suffering from multiple drug resistant tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, vol. 96, no. 3, pp. 35-43. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-3-35-43Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N., Howell P., Everitt D., Crook A.M. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol. 382, № 10. – P. 893-902. https://doi.org/10.1056/nejmoa1901814Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N., Howell P., Everitt D., Crook A.M. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 10, pp. 893-902. https://doi.org/10.1056/nejmoa1901814Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. London: Taylor and Francis, 2006.Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. London: Taylor and Francis, 2006.Karmakar M., Rodrigues C.H.M., Holt K.E., Dunstan S.J., Denholm J., Ascher D.B. Empirical ways to identify novel Bedaquiline resistance mutations in AtpE // PLoS One. – 2019. – Vol. 14, № 5. – P. e0217169. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217169Karmakar M., Rodrigues C.H.M., Holt K.E., Dunstan S.J., Denholm J., Ascher D.B. Empirical ways to identify novel Bedaquiline resistance mutations in AtpE. PLoS One, 2019, vol. 14, no. 5, pp. e0217169. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217169Nunn A.J., Phillips P.P.J., Meredith S.K., Chiang C.Y., Conradie F., Dalai D. A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis // N. Engl. J. Med. – 2019. – № 380. – P. 1201-1213. https://doi.org/10.1056/nejmoa1811867Nunn A.J., Phillips P.P.J., Meredith S.K., Chiang C.Y., Conradie F., Dalai D. A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N. Engl. J. Med., 2019, no. 380, pp. 1201-1213. https://doi.org/10.1056/nejmoa1811867Peloquin C.A., Davies G.R. The treatment of tuberculosis // Clin. Pharmacol. Ther. – 2021. – Vol. 110, № 6. – P. 1455-1466. https://doi.org/10.1002/cpt.2261Peloquin C.A., Davies G.R. The treatment of tuberculosis. Clin. Pharmacol. Ther., 2021, vol. 110, no. 6, pp. 1455-1466. https://doi.org/10.1002/cpt.2261Pontali E., Raviglione M.C., Migliori G.B. Regimens to treat multidrug-resistant tuberculosis: past, present and future perspectives // Eur. Respir. Rev. – 2019. – Vol. 28, № 152. – P. 190035. https://doi.org/10.1183/16000617.0035-2019Pontali E., Raviglione M.C., Migliori G.B. Regimens to treat multidrug-resistant tuberculosis: past, present and future perspectives. Eur. Respir. Rev., 2019, vol. 28, no. 152, pp. 190035. https://doi.org/10.1183/16000617.0035-2019Ramachandran G., Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications // Drug Saf. – 2015. – Vol. 38, № 3. – P. 253-269. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0267-yRamachandran G., Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf., 2015, vol. 38, no. 3, pp. 253-269. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0267-y

The authors declare that there are no conflicts of interest present.