tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2025-103-6-48-56tiblj-1932Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГепатотоксичность некоторых комбинаций препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза и возможности ее профилактикиHepatotoxicity of Certain Drug Combinations for Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis and Possibilities of its Preventionhttps://orcid.org/0000-0001-7368-9695ПереверзеваЭ. Р.PereverzevaE. R.

Переверзева Элеонора Рафаиловна - Д. б. н., главный научный сотрудник

119021, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11, стр. 1Тел.: +7 (499) 246-99-80

Eleonora R. Pereverzeva - Doctor of Biological Sciences, Chief Researcher

11 Bd. 1, Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow, 119021Phone: +7 (499) 246-99-80

pereverzeva-ella@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8781-6376ЯзерянC. Г.YazeryanS. G.

Язерян София Георгиевна - Аспирант

119021, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11, стр. 1Тел.: +7 (499) 246-99-80

Sophia G. Yazeryan - Post-Graduate Student

11 Bd. 1, Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow, 119021Phone: +7 (499) 246-99-80

sofiya.yazeryan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5396-7552МожокинаГ. Н.MozhokinaG. N.

Можокина Галина Николаевна- Д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунопатологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции, ведущий научный сотрудник лабораториифармакологии и химиотерапии ФГБНУ НИИНА

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, к. 2Тел. +7 (495) 631-15-15

Galina N. Mozhokina - Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher of Laboratory of Immunopathology and Immunodiagnostics of Tuberculosis Infection, Leading Researcher of Pharmacology and Chemotherapy Laboratory

Build. 2, 4 Dostoevskiy St., Moscow, 127473Phone: +7 (495) 631-15-15

mojokina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8643-6427ПолозковаВ. А.Vasilisa A. PolozkovaV. A.

Полозкова Василиса Антоновна - К. б. н., научный сотрудник

119021, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11, стр. 1Тел.: +7 (499) 246-99-80

Vasilisa A. Polozkova - Candidate of Biological Sciences, Researcher 

11 Bd. 1, Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow, 119021Phone: +7 (499) 246-99-80

vasilisa2006@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5652-8686ТрещалинМ. И.TreschalinM. I.

Трещалин Михаил Иванович - К. б. н., научный сотрудник

119021, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11, стр. 1Тел.: +7 (499) 246-99-80

Mikhail I. Treschalin - Candidate of Biological Sciences, Researcher

11 Bd. 1, Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow, 119021Phone: +7 (499) 246-99-80

funky@beatween.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6596-9777СамойловаА. Г.SamoylovaA. G.

Самойлова Анастасия Геннадьевна - Д. м. н., заместитель директора по науке 

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, к. 2Тел. +7 (495) 631-15-15

Anastasiya G. Samoylova - Doctor of Medical Sciences, Deputy Director for Research

Build. 2, 4 Dostoevskiy St., Moscow, 127473Phone: +7 (495) 631-15-15

a.samoilova.nmrc@mail.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе» (НИИНА)РоссияG.F. Gause Research Institute for Development of New AntibioticsRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Russian Ministry of Health; G.F. Gause Research Institute for Development of New AntibioticsRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Russian Ministry of HealthRussian Federation20251001202610364856Copyright © Переверзева Э.Р., Язерян C.Г., Можокина Г.Н., Полозкова В.А., Трещалин М.И., Самойлова А.Г., 20262026Переверзева Э.Р., Язерян C.Г., Можокина Г.Н., Полозкова В.А., Трещалин М.И., Самойлова А.Г.Pereverzeva E.R., Yazeryan S.G., Mozhokina G.N., Vasilisa A. Polozkova V.A., Treschalin M.I., Samoylova A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1932Цель исследования

Цель исследования: сравнительная оценка гепатотоксичности комбинаций противотуберкулезных препаратов (ПТП), в том числе рекомендуемых для коротких курсов химиотерапии, анализ протекторных свойств семакса и аскорбигена.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование состояло из 2-х экспериментов, которые различались по комбинации ПТП и препарату сопровождения. В 1-м эксперименте крысы опытных групп получали Mxf Lzd Pto Cs Z и Mxf Lzd Pto Cs Z + семакс; во 2-м эксперименте – Mxf Lzd Pto Bdq Cfz и Mxf Lzd Pto Bdq Cfz + аскорбиген. Крысы контрольных групп получали перорально 1%-ный крахмальный гель. Длительность введения составила 14 дней во всех группах. Гепатотоксичность оценивали по биохимическим показателям и патоморфологическим критериям.

Результаты

Результаты. У крыс, получавших Mxf Lzd Pto Cs Z, определяли статистически значимое повышение активности трансаминаз и содержания общего билирубина, выраженные изменения ткани печени по сравнению с контрольной группой. У крыс, получавших Mxf Lzd Pto Bdq Cfz, на фоне повышения активности трансаминаз патоморфологические изменения печени были менее выражены. Применение семакса и аскорбигена способствовало нормализации ферментативной активности и снижению повреждения ткани печени. Показано, что токсикомодифицирующие свойства аскорбигена более выражены, однако гепатопротекторный потенциал семакса проявился при более глубоких структурных нарушениях печени. 

The objective

The objective: comparative assessment of hepatotoxicity of combinations of anti-tuberculosis drugs (ATBDs) including those recommended for short-course chemotherapy and analysis of protective properties of Semax and ascorbigen.

Subjects and Methods

Subjects and Methods. The study consisted of 2 experiments with different combinations of anti-tuberculosis drugs and the accompanying drug. In Experiment 1, rats in the experimental groups received Mxf Lzd Pto Cs Z and Mxf Lzd Pto Cs Z + Semax; in Experiment 2, they received Mxf Lzd Pto Bdq Cfz and Mxf Lzd Pto Bdq Cfz + ascorbigen. Rats in control groups were administered 1% starch gel orally. The duration of administration made 14 days in all groups. Hepatotoxicity was assessed by biochemical parameters and pathomorphological criteria.

Results

Results. In rats, receiving Mxf Lzd Pto Cs Z, a statistically significant increase in transaminase and total bilirubin levels as well as profound changes in liver tissue were detected versus Control Group. In rats receiving Mxf Lzd Pto Bdq Cfz, despite the elevated transaminase activity, pathomorphological changes in the liver were less severe. The use of Semax and ascorbigen contributed to the improvement of enzymatic activity and lower liver tissue damage. It has been shown that the toxicity modifying properties of ascorbigen are more pronounced, however, the hepatoprotective potential of Semax was manifested when the structural liver disorders were more severe. 

химиотерапия туберкулезапрепаратынежелательные явленияпрофилактикамодификаторы токсичностиanti-tuberculosis chemotherapydrugsadverse eventspreventiontoxicity modifiersReferencesСамойлова А.Г., Васильева И.А. Клиническая эффективность и безопасность клофазимина в схемах лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью (метаанализ) // Туберкулез и болезни легких. – 2024. – Т. 102, № 2. – С. 20-29Gayda A.I., Abramchenko A.V., Romanova M.I., Mozhokina G.N., Samoylova A.G., Vasilyeva I.A. Clinical efficacy and safety of clofazimine in treatment regimens for drug resistant tuberculosis (meta-analysis). Tuberculosis and Lung Diseases, 2024, vol. 102, no. 2, pp. 20-29. (In Russ.)Гичев Ю.Ю. Влияние пищевых индолов на активность монооксигеназной системы печени у больных вирусными гепатитами. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – 2005, Москва.Gichev Yu.Yu. Vliyaniye pishchevykh indolov na aktivnost monooksigenaznoy sistemy pecheni u bolnykh virusnymi gepatitami. Avtoref. diss. kand. med. nauk. [The effect of dietary indoles on the activity of the liver monooxygenase system in viral hepatitis patients. Synopsis of Cand. Diss.]. 2005, Moscow.Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Клофазимин: история и перспективы// Туберкулез и болезни легких. – 2021. – Т. 99, № 5. – С. 64-70.Mozhokina G.N., Samoylova A.G. Clofazimine: history and perspectives. Tuberculosis and Lung Diseases, 2021, vol. 99, no. 5, pp. 64-70. (In Russ.)Переверзева Э.Р., Трещалин М.И., Трещалин И.Д. Аскорбиген-модификатор токсичности рифабутина // Антибиотики и химиотерапия. – 2020. – № 65. – С. 9-10.Pereverzeva E.R., Treschalin M.I., Treschalin I.D. Ascorbigen as a rifabutin toxicity modifier. Antibiotics and Chemotherapy, 2020, no. 65, pp. 9-10. (In Russ.)Преображенская М.Н., Бухман В.М., Переверзева Э.Р., Королев А.М., Резникова М.И., Трещалин М.И., Трещалин И.Д., Мирчинк Е.П., Бодягин Д.А., Садовников С.В., Соснов А.В. Способ повышения неспецифической резистентности организма. – Патент РФ № 2235543 от 10 сентября 2004 г.Preobrazhenskaya M.N., Bukhman V.M., Pereverzeva E.R., Korolev A.M., Reznikova M.I., Treschalin M.I., Treschalin I.D., Mirchink E.P., Bodyagin D.A., Sadovnikov S.V., Sosnov A.V. Sposob povysheniya nespetsificheskoy rezistentnosti organizma. [A method for increasing the body's nonspecific resistance]. Patent no. 2235543 as of September 10, 2004.Русских А.Е., Кутузова Д.М., Ловачева О.В., Самойлова А.Г., Васильева И.А. Краткосрочные схемы лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Современная ситуация и дальнейшие перспективы // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, № 12. – С. 57-66.Russkikh A.E., Kutuzova D.M., Lovacheva O.V., Samoylova A.G., Vasilyeva I.A. Short course treatment of pulmonary tuberculosis patients suffering from multiple drug resistance. The current situation and future perspectives. Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, vol. 98, no. 12, pp. 57-66. (In Russ.)Федоров В.Н., Петровский А.К., Смирнов Н.А., Федорова Т.Б. и др. Гепатопротективная активность олигопептидов, синтезированных на основе N-пролин-глицин-пролин // Медицинский альманах. – 2018. – Т. 565, № 5. – С. 233-236.Fedorov V.N., Petrovskiy A.K., Smirnov N.A., Fedorova T.B. et al. Hepatoprotective activity of oligopeptides synthesized on the basis of N-proline-glycine-proline. Meditsinskiy Almanakh, 2018, vol. 565, no. 5, pp. 233-236. (In Russ.)Björnsson E.S. Hepatotoxicity of statins and other lipid-lowering agents // Liver Int. – 2017. – Vol. 37, № 2. – Р. 173-178.Björnsson E.S. Hepatotoxicity of statins and other lipid-lowering agents. Liver Int., 2017, vol. 37, no. 2, pp. 173-178.Chen Q., Hu A., Ma A., Jiang F., Xiao Y., Chen Y., Huang R., Yang T., Zhou J. Effectiveness of Prophylactic Use of Hepatoprotectants for Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Population-Based Cohort Analysis Involving 6,743 Chinese Patients // Front Pharmacol. – 2022. – Vol. 20, № 13. – Р. 813682.Chen Q., Hu A., Ma A., Jiang F., Xiao Y., Chen Y., Huang R., Yang T., Zhou J. Effectiveness of prophylactic use of hepatoprotectants for tuberculosis drug-induced liver injury: a population-based cohort analysis involving 6,743 Chinese Patients. Front. Pharmacol., 2022, vol. 20, no. 13, pp. 813682.Dookie N., Ngema S.L., Perumal R., Naicker N., Padayatchi N., Naidoo K. The changing paradigm of drug-resistant tuberculosis treatment: successes, pitfalls, and future perspectives // Clin Microbiol Rev. – 2022. – № 35. – Р. e0018019.Dookie N., Ngema S.L., Perumal R., Naicker N., Padayatchi N., Naidoo K. The changing paradigm of drug-resistant tuberculosis treatment: successes, pitfalls, and future perspectives. Clin. Microbiol. Rev., 2022, no. 35, pp. e0018019.Esmail A., Oelofse S., Lombard C., Perumal R., Mbuthini L., Dheda K. An All-Oral 6-Month Regimen for Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial (the NExT Study) // Am J Respir Crit Care Med. – 2022. – Vol. 205, № 10. – Р. 1214-1227. https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1779OCEsmail A., Oelofse S., Lombard C., Perumal R., Mbuthini L., Dheda K. An all-oral 6-month regimen for multidrug-resistant tuberculosis: a multicenter, randomized controlled clinical trial (the NExT Study). Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2022, vol. 205, no. 10, pp. 1214-1227. https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1779OCHuang C.K., Huang J.Y., Chang C.H., Tsai S.J., Shu C.C., Wang H.C., Chien K.L. The effect of statins on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury among patients with active tuberculosis: A cohort study // J Microbiol Immunol Infect. – 2024. – Vol. 57, № 3. – Р. 498-508.Huang C.K., Huang J.Y., Chang C.H., Tsai S.J., Shu C.C., Wang H.C., Chien K.L. The effect of statins on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury among patients with active tuberculosis: a cohort study. J. Microbiol. Immunol. Infect., 2024, vol. 57, no. 3, pp. 498-508.Ivanov A.V., Bobyntsev I.I., Shepeleva O.M., Kryukov A.A., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Influence of ACTG4-7-PGP (Semax) on Morphofunctional State of Hepatocytes in Chronic Emotional and Painful Stress // Bull Exp Biol Med. –2017. – Vol. 163, № 1. – Р. 105-108.Ivanov A.V., Bobyntsev I.I., Shepeleva O.M., Kryukov A.A., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Influence of ACTG4-7-PGP (Semax) on morphofunctional state of hepatocytes in chronic emotional and painful stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2017, vol. 163, no. 1, pp. 105-108.Kravchenko L.V., Avren'eva L.I., Guseva G.V., Posdnyakov A.L., Tutel'yan V.A. Effect of nutritional indoles on activity of xenobiotic metabolism enzymes and T-2 toxicity in rats // Bull Exp Biol Med. – 2001. – Vol. 131, № 6. – Р. 544-547.Kravchenko L.V., Avren'eva L.I., Guseva G.V., Posdnyakov A.L., Tutel'yan V.A. Effect of nutritional indoles on activity of xenobiotic metabolism enzymes and T-2 toxicity in rats. Bull. Exp. Biol. Med., 2001, vol. 131, no. 6, pp. 544-547.Lan Z., Ahmad N., Baghaei P., Barkane L., Menzies D. Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir Med. – 2020. – Vol. 8, № 4. – Р. 383-394.Lan Z., Ahmad N., Baghaei P., Barkane L., Menzies D. Collaborative group for the meta-analysis of individual patient data in mdr-tb treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir. Med., 2020, vol. 8, no. 4, pp. 383-394.Lebedeva I.S., Panikratova Ya.R., Sokolov O.Yu., Kupriyanov D.A., Rumshiskaya A.D., Kost N. V., Myasoedov N.F. Effects of Semax on the Default Mode Network of the Brain //Bull Exp Biol Med. – 2018. – Vol. 165, № 5. – Р. 653-656.Lebedeva I.S., Panikratova Ya.R., Sokolov O.Yu., Kupriyanov D.A., Rumshiskaya A.D., Kost N. V., Myasoedov N.F. Effects of semax on the default mode network of the brain. Bull. Exp. Biol. Med., 2018, vol. 165, no. 5, pp. 653-656.Song L., Zhang Y., Sun F., Lan Y., Tong J., Ge S., Feng Z., Li R., Yu H., Li Y., Zhang W. Assessing hepatotoxicity in novel and standard short regimens for rifampicin-resistant tuberculosis: Insights from the TB-TRUST and TB-TRUST-plus trials // Int J Infect Dis. – 2024. –№ 148. – Р. 107230.Song L., Zhang Y., Sun F., Lan Y., Tong J., Ge S., Feng Z., Li R., Yu H., Li Y., Zhang W. Assessing hepatotoxicity in novel and standard short regimens for rifampicin-resistant tuberculosis: Insights from the TB-TRUST and TB-TRUST-plus trials. Int. J. Infect. Dis., 2024, no. 148, pp. 107230.Tai A., Fukunaga K., Ohno A., Ito H. Antioxidative properties of ascorbigen in using multiple antioxidant assays // Biosci Biotechnol Biochem. – 2014. – Vol. 78, № 10. – Р. 1723-1730.Tai A., Fukunaga K., Ohno A., Ito H. Antioxidative properties of ascorbigen in using multiple antioxidant assays. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2014, vol. 78, no. 10, pp. 1723-1730.Wu J., Pan H., Shen L., Zhao M. Assessing the safety of bedaquiline: insight from adverse event reporting system analysis // Front Pharmacol. – 2024. – № 15. – Р. 1382441.Wu J., Pan H., Shen L., Zhao M. Assessing the safety of bedaquiline: insight from adverse event reporting system analysis. Front. Pharmacol., 2024, no. 15, pp. 1382441.Xu L., Zhang F., Xu C., Liu K.G., Wu W., Tian Y.X. Is the Prophylactic Use of Hepatoprotectants Necessary in Anti-Tuberculosis Treatment? // Chemotherapy. – 2017. – Vol. 62, № 5. – Р. 269-278.Xu L., Zhang F., Xu C., Liu K.G., Wu W., Tian Y.X. Is the prophylactic use of hepatoprotectants necessary in anti-tuberculosis treatment? Chemotherapy, 2017, vol. 62, no. 5, pp. 269-278.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.