tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.58838/2075-1230-2026-104-3-16-25tiblj-1968Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЭкспериментальная оценка профиля безопасности модифицированной короткой пероральной схемы лечения лекарственно-устойчивого туберкулезаSafety Profile of a Modified All-Oral Short-Term Regimen for Drug-Resistant Tuberculosis: an Experimental Assessmenthttps://orcid.org/0000-0002-5396-7552МожокинаГ. Н.MozhokinaG. N.

Можокина Галина Николаевна, Д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунопатологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции, в. н. с. лаборатории фармакологии и химиотерапии

127473, г. Москва, ул. Достоевского, д.4, к. 2;

Тел.+7 (495) 631-15-15;

119021, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11;

Тел. +7 (499) 246-99-80

Galina N. Mozhokina, Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher, Research Laboratory of Immunopathology and Immunodiagnostics of Tuberculosis Infection (NMRC PId); Leading Researcher,Laboratory of Pharmacology and Chemotherapy, GauseInstitute of New Antibiotics

127473, Moscow, 4 Dostoevsky Street, Building 2;

Tel.: +7 (495) 631-15-15;

11 Bolshaya Pirogovskaya St, Moscow, 119021;

Tel. +7 (499) 246-99-80

 

mojokina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7368-9695ПереверзеваЭ. Р.PereverzevaE. R.

Переверзева Элеонора Рафаиловна, Д. б. н., главный научный сотрудник лаборатории фармакологии и химиотерапии

119021, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11;

Тел. +7 (499) 246-99-80

Eleonora R. Pereverzeva, Doctor of Biological Sciences, Chief Researcher, Laboratory of Pharmacology and Chemotherapy

11 Bolshaya Pirogovskaya St, Moscow, 119021;

Tel. +7 (499) 246-99-80

pereverzeva-ella@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8781-6376ЯзерянС. Г.YazeryanS. G.

Язерян София Георгиевна, Аспирант лаборатории фармакологии и химиотерапии

119021, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11;

Тел. +7 (499) 246-99-80

Sofia G. Yazeryan, Postgraduate student, Laboratory of Pharmacology and Chemotherapy

11 Bolshaya Pirogovskaya St, Moscow, 119021;

Tel. +7 (499) 246-99-80

sofiya.yazeryan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8643-6427ПолозковаВ. А.PolozkovaV. A.

Полозкова Василиса Антоновна, К. б. н., научный сотрудник лаборатории фармакологии и химиотерапии

119021, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11;

Тел. +7 (499) 246-99-80

Vasilisa A. Polozkova, Candidate of Biological Sciences, Researcher, Laboratory of Pharmacology and Chemotherapy

11 Bolshaya Pirogovskaya St, Moscow, 119021;

Tel. +7 (499) 246-99-80

vasilisa2006@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6595-0811ЩекотихинА. Е.ShchekotikhinA. E.

Щекотихин Андрей Егорович, Д. х. н, профессор РАН, директор

119021, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 11;

Тел. +7 (499) 246-99-80

Andrey E. Shchekotikhin, Doctor of Chemical Sciences,Professor of the Russian Academy of Sciences, Director of the Gause Institute of New Antibiotics

11 Bolshaya Pirogovskaya St, Moscow, 119021;

Tel. +7 (499) 246-99-80

shchekotikhin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6596-9777СамойловаА. Г.SamoilovaA. G.

Самойлова Анастасия Геннадьевна, Д. м. н., заместитель директора по науке

127473, г. Москва, ул. Достоевского, д.4, к. 2;

Тел.+7 (495) 631-15-15

Anastasia G. Samoilova, Doctor of Medical Sciences, Deputy Director for Science

127473, Moscow, 4 Dostoevsky Street, Building 2;

Tel.: +7 (495) 631-15-15

a.samoilova.nmrc@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе»РоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Ministry of Health of the Russian Federation; Gause Institute of New AntibioticsRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе»РоссияGause Institute of New AntibioticsRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation20261607202610431625Copyright © Можокина Г.Н., Переверзева Э.Р., Язерян С.Г., Полозкова В.А., Щекотихин А.Е., Самойлова А.Г., 20262026Можокина Г.Н., Переверзева Э.Р., Язерян С.Г., Полозкова В.А., Щекотихин А.Е., Самойлова А.Г.Mozhokina G.N., Pereverzeva E.R., Yazeryan S.G., Polozkova V.A., Shchekotikhin A.E., Samoilova A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/1968Цель исследования

Цель исследования: в эксперименте на крысах изучить токсичность комбинации бедаквилина и деламанида в сочетании с линезолидом или сутезолидом (Szd).

Материал и методы

Материал и методы. Крысы опытных групп (ОГ) перорально получали Bdq+Dlm+Lzd (ОГ1) или Bdq+Dlm+Szd (ОГ2). Крысы контрольной группы (КГ) получали перорально 1% крахмальный гель. Длительность введения составила 14 дней во всех группах. Затем проводили функциональные, гематологические, биохимические и патоморфологические исследования, результаты которых сравнивали между опытными группами и группой контроля.

Результаты

Результаты. Отмечено удлинение интервалов QT и RR на ЭКГ и сходные признаки формирования токсической кардиомиопатии у крыс обеих опытных групп, обусловленные влиянием на проводящую систему сердца деламанида и бедаквилина. Гепатотоксические свойства комбинации с сутезолидом оказались менее выраженными по функциональным и морфологическим критериям. Только у крыс ОГ1 выявлены признаки тубуло-интерстициального нефрита. Гематологические изменения в обеих опытных группах были схожи и носили транзиторный характер, однако гранулоцитопения, лимфоцитопения и тромбоцитопения при использовании линезолида проявлялись в более ранние сроки.

The objective

The objective: to evaluate the toxicity of bedaquiline and delamanid combined with linezolid or sutezolid (Szd) in a rat model.

Materials and methods

Materials and methods: Rats in the experimental groups (EG) were orally administered Bdq+Dlm+Lzd (EG1) or Bdq+Dlm+Szd (EG2). Rats in the control group (CG) orally received 1% starch gel. For all groups, the administration period lasted 14 days. Subsequently, functional, hematological, biochemical, and pathomorphological tests were conducted, with results compared between the experimental groups and the control group.

Results

Results: Prolongation of QT and RR intervals on ECG and similar signs of toxic cardiomyopathy development were observed in rats of both experimental groups, driven by the effects of delamanid and bedaquiline on the cardiac conduction system. Based on functional and morphological criteria, the hepatotoxic properties of the combination containing sutezolid were less pronounced. Evidence of tubulointerstitial nephritis was detected exclusively in EG1 rats. Hematological changes were similar in both experimental groups and transient in nature; however, granulocytopenia, lymphocytopenia, and thrombocytopenia occurred at earlier stages when linezolid was used.

короткие режимы химиотерапии туберкулезапероральные схемылинезолидсутезолидделаманидбедаквилинshort-term tuberculosis chemotherapyall oral regimenslinezolidsutezoliddelamanidbedaquilineReferencesЕвропейская Конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или иных научных целей, Правила Надлежащей Лабораторной Практики URL: https://fsa.gov.ru/infrastructure/nadlezhashchaya-laboratornaya-praktika-v-rossii [Дата обращения 12.01.2026].Council of Europe. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes, OECD Principles of Good Laboratory Practice. Accessed January 12, 2026.URL: https://fsa.gov.ru/infrastructure/nadlezhashchaya-laboratornaya-praktika-v-rossii.Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S., Howell P., Mikiashvili L., Ngubane N., Samoilova A., Skornykova S., Tudor E., Variava E., Yablonskiy P., Everitt D., Wills G.H., Sun E., Olugbosi M., Egizi E., Li M., Holsta A., Timm J., Bateson A., Crook A.M., Fabiane S.M., Hunt R., McHugh T.D., Tweed C.D., Foraida S., Mendel C.M., Spigelman M., ZeNix Trial Team. Bedaquiline-Pretoma nid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis // N Engl J Med. – 2022. – Vol. 387, № 9. – Р. 810-823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119430.Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S., Howell P., Mikiashvili L., Ngubane N., Samoilova A., Skornykova S., Tudor E., Variava E., Yablonskiy P., Everitt D., Wills G.H., Sun E., Olugbosi M., Egizi E., Li M., Holsta A., Timm J., Bateson A., Crook A.M., Fabiane S.M., Hunt R., McHugh T.D., Tweed C.D., Foraida S., Mendel C.M., Spigelman M., ZeNix Trial Team. Bedaquiline-Pretoma nid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis // N Engl J Med. – 2022. – Vol. 387, № 9. – Р. 810-823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119430.Imperial M.Z., Nedelman J.R., Conradie F., Savic R.M. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis // Clin Infect Dis. – 2022. – Vol. 74, № 10. – Р. 1736-1747. https://doi.org/10.1093/cid/ciab699Imperial M.Z., Nedelman J.R., Conradie F., Savic R.M. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis // Clin Infect Dis. – 2022. – Vol. 74, № 10. – Р. 1736-1747. https://doi.org/10.1093/cid/ciab699.Jaspard M., Butel N., El Helali N., Marigot-Outtandy D., Guillot H, Peytavin G., Veziris N., Bodaghi B., Flandre P., Petitjean G., Caumes E., Pourcher V. Linezolid-Associated Neurologic Adverse Events in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis, France // Emerg Infect Dis. –2020. – Vol. 26, № 8. – Р. 1792-1800. https://doi.org/10.3201/eid2608.191499.Jaspard M., Butel N., El Helali N., Marigot-Outtandy D., Guillot H, Peytavin G., Veziris N., Bodaghi B., Flandre P., Petitjean G., Caumes E., Pourcher V. Linezolid-Associated Neurologic Adverse Events in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis, France // Emerg Infect Dis. –2020. – Vol. 26, № 8. – Р. 1792-1800. https://doi.org/10.3201/eid2608.191499.Koele S.E., Stoycheva K., Mtweve C., Manyama C., Mpagama S., Mhimbira F., Wallis R., Ntinginya N.E., Liyoyo A., Huglin B., Minja L.T., Wagnerberger L., Zumba T., Noreña I., Peter D.D., Beattie T., Makkan H., Sloan D.J., Te Brake L., Aarnoutse R.E., McHugh T.D., Wildner L., Schildkraut J., Aldana B.H., Phillips P.P.J., Hoelscher M., Svensson E.M., Heinrich N., PanACEA consortium. Cardiac safety of bedaquiline, delamanid and moxifloxacin co-administered with or without varying doses of sutezolid or delpazolid for the treatment of drug-susceptible TB // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2025. – Vol. 80, № 8. – Р. 2305-2313. https://doi.org/10.1093/jac/dkaf210.Koele S.E., Stoycheva K., Mtweve C., Manyama C., Mpagama S., Mhimbira F., Wallis R., Ntinginya N.E., Liyoyo A., Huglin B., Minja L.T., Wagnerberger L., Zumba T., Noreña I., Peter D.D., Beattie T., Makkan H., Sloan D.J., Te Brake L., Aarnoutse R.E., McHugh T.D., Wildner L., Schildkraut J., Aldana B.H., Phillips P.P.J., Hoelscher M., Svensson E.M., Heinrich N., PanACEA consortium. Cardiac safety of bedaquiline, delamanid and moxifloxacin co-administered with or without varying doses of sutezolid or delpazolid for the treatment of drug-susceptible TB // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2025. – Vol. 80, № 8. – Р. 2305-2313. https://doi.org/10.1093/jac/dkaf210.Kwak N., Kim J.Y., Han A., Berry C., Beumont M., Tweed C., Crook A., Dheda K., Fabiane S., Fadeyi M.O., Foraida S., Gils T., Hoang T.T.T., Jham M.A., Murphy R.A., Nguyen B.H., Nguyen T.M.P., Nyang'wa B.T., Oelofse S., Hahn S., Yim J.J. Optimal dosing and duration of linezolid for the treatment of multidrug-resistant and rifampicin-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Eur Respir J. – 2025. – Vol. 66, № 2. – Р. 2500315. https://doi.org/10.1183/13993003.00315-2025.Kwak N., Kim J.Y., Han A., Berry C., Beumont M., Tweed C., Crook A., Dheda K., Fabiane S., Fadeyi M.O., Foraida S., Gils T., Hoang T.T.T., Jham M.A., Murphy R.A., Nguyen B.H., Nguyen T.M.P., Nyang'wa B.T., Oelofse S., Hahn S., Yim J.J. Optimal dosing and duration of linezolid for the treatment of multidrug-resistant and rifampicin-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Eur Respir J. – 2025. – Vol. 66, № 2. – Р. 2500315. https://doi.org/10.1183/13993003.00315-2025.Michalska K., Lewandowska K., Mizera M., Bocian W., Pałys B., Cielecka-Piontek J. Spectroscopic identification of intermediates and final products of the chiral pool synthesis of sutezolid //Journal of Molecular Structure. – 2020. – № 1217. – Р. 128396.Michalska K., Lewandowska K., Mizera M., Bocian W., Pałys B., Cielecka-Piontek J. Spectroscopic identification of intermediates and final products of the chiral pool synthesis of sutezolid //Journal of Molecular Structure. – 2020. – № 1217. – Р. 128396.Mudde S.E., Upton A.M., Lenaerts A., Bax H.I., De Steenwinkel J.E.M. Delamanid or pretomanid? A Solomonic judgement! // J Antimicrob Chemother. – 2022. – Vol. 77, № 4. – Р. 880-902. https://doi.org/10.1093/jac/dkab505.Mudde S.E., Upton A.M., Lenaerts A., Bax H.I., De Steenwinkel J.E.M. Delamanid or pretomanid? A Solomonic judgement! // J Antimicrob Chemother. – 2022. – Vol. 77, № 4. – Р. 880-902. https://doi.org/10.1093/jac/dkab505.Negi A., Perveen S., Gupta R., Singh P.P., Sharma R. Unraveling Dilemmas and Lacunae in the Escalating Drug Resistance of Mycobacterium tuberculosis to Bedaquiline, Delamanid, and Pretomanid // J Med Chem. – 2024. – Vol. 67, № 4. – Р. 2264-2286. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01892).093/cid/ciae388.Negi A., Perveen S., Gupta R., Singh P.P., Sharma R. Unraveling Dilemmas and Lacunae in the Escalating Drug Resistance of Mycobacterium tuberculosis to Bedaquiline, Delamanid, and Pretomanid // J Med Chem. – 2024. – Vol. 67, № 4. – Р. 2264-2286. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01892).093/cid/ciae388.Padmapriyadarsini C., Oswal V.S., Jain C.D., Mariappan M.V., Singla N., Kumar S., Daniel B.D., Dave J.D., Vadgama P., Ramraj B., Kant S., Bhatnagar A.K., Shanmugam S., Paul D., Bharathi J., Palav M., Shah N.V., Santhanakrishnan R., Dewan R.K., Shekh N., Rathinam P., Sisara A.B., Mankar S.D., Bajpai J., Mittal U., Chauhan S., Kumar R., Parmar M., Mattoo S.K., Jaju J., modified BPaL (mBPaL) Study Team. Effectiveness and Safety of Varying Doses of Linezolid With Bedaquiline and Pretomanid in Treatment of Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis: Open-Label, Randomized Clinical Trial // Clin Infect Dis. – 2024. – Vol. 79, № 6. – Р. 1375-1385. . https://doi.org/10.1093/cid/ciae388.Padmapriyadarsini C., Oswal V.S., Jain C.D., Mariappan M.V., Singla N., Kumar S., Daniel B.D., Dave J.D., Vadgama P., Ramraj B., Kant S., Bhatnagar A.K., Shanmugam S., Paul D., Bharathi J., Palav M., Shah N.V., Santhanakrishnan R., Dewan R.K., Shekh N., Rathinam P., Sisara A.B., Mankar S.D., Bajpai J., Mittal U., Chauhan S., Kumar R., Parmar M., Mattoo S.K., Jaju J., modified BPaL (mBPaL) Study Team. Effectiveness and Safety of Varying Doses of Linezolid With Bedaquiline and Pretomanid in Treatment of Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis: Open-Label, Randomized Clinical Trial // Clin Infect Dis. – 2024. – Vol. 79, № 6. – Р. 1375-1385. . https://doi.org/10.1093/cid/ciae388.Wallis R.S., Dawson R., Friedrich S.O., Venter A., Paige D., Zhu T., Silvia A., Gobey J., Ellery C., Zhang Y., Eisenach K., Miller P., Diacon A.H. Mycobactericidal activity of sutezolid (PNU-100480) in sputum (EBA) and blood (WBA) of patients with pulmonary tuberculosis // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 4. – Р. e94462. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094462.Wallis R.S., Dawson R., Friedrich S.O., Venter A., Paige D., Zhu T., Silvia A., Gobey J., Ellery C., Zhang Y., Eisenach K., Miller P., Diacon A.H. Mycobactericidal activity of sutezolid (PNU-100480) in sputum (EBA) and blood (WBA) of patients with pulmonary tuberculosis // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 4. – Р. e94462. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094462.Wallis R.S., Jakubiec W.M., Kumar V., Silvia A.M., Paige D., Dimitrova D., Li X., Ladutko L., Campbell S., Friedland G., Mitton-Fry M., Miller P.F. Pharmacokinetics and whole-blood bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis of single doses of PNU-100480 in healthy volunteers // J Infect Dis. – 2010. – Vol. 202, № 5. – Р. 745-751. https://doi.org/10.1086/655471.Wallis R.S., Jakubiec W.M., Kumar V., Silvia A.M., Paige D., Dimitrova D., Li X., Ladutko L., Campbell S., Friedland G., Mitton-Fry M., Miller P.F. Pharmacokinetics and whole-blood bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis of single doses of PNU-100480 in healthy volunteers // J Infect Dis. – 2010. – Vol. 202, № 5. – Р. 745-751. https://doi.org/10.1086/655471.Zohaib Ali M., Dutt T.S., MacNeill A., Walz A., Pearce C., Lam H., Philp J.S., Patterson J., Henao-Tamayo M., Lee R., Liu J., Robertson G.T., Hickey A.J., Meibohm B., Gonzalez Juarrero M. A modified BPaL regimen for tuberculosis treatment replaces linezolid with inhaled spectinamides // Elife. – 2024. – № 13. – Р. RP96190. https://doi.org/10.7554/eLife.96190.Zohaib Ali M., Dutt T.S., MacNeill A., Walz A., Pearce C., Lam H., Philp J.S., Patterson J., Henao-Tamayo M., Lee R., Liu J., Robertson G.T., Hickey A.J., Meibohm B., Gonzalez Juarrero M. A modified BPaL regimen for tuberculosis treatment replaces linezolid with inhaled spectinamides // Elife. – 2024. – № 13. – Р. RP96190. https://doi.org/10.7554/eLife.96190.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.