tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологииtiblj-801Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов многофакторных заболеваний с туберкулезом легкихANALYSIS OF ASSOCIATIONS OF POLYMORPHOUS VARIANTS OF GENES-CANDIDATES OF MULTI-FACTORIAL DISEASES WITH PULMONARY TUBERCULOSISБабушкинаН. П.BabushkinaN. P.

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории популяционной генетики,

634050, г. Томск, Наб. p. Ушайки, д. 10

Tomsk

nad.babushkina@medgenetics.ruБуйкинС. В.BuykinS. V.

Tomsk

noemail@neicon.ruБрагинаЕ. Ю.BraginaE. Yu.

Tomsk

noemail@neicon.ruТарасенкоН. В.TarasenkoN. V.

Tomsk

noemail@neicon.ruРудкоА. А.RudkoA. A.

Tomsk

noemail@neicon.ruКучерА. Н.KucherA. N.

Tomsk

noemail@neicon.ruФГБНУ «НИИ медицинской генетики»РоссияResearch Institute of Medical GeneticsRussian FederationФГБНУ «НИИ медицинской генетики», г. ТомскРоссияResearch Institute of Medical GeneticsRussian Federation2015011020150101019Copyright © Бабушкина Н.П., Буйкин С.В., Брагина Е.Ю., Тарасенко Н.В., Рудко А.А., Кучер А.Н., 20152015Бабушкина Н.П., Буйкин С.В., Брагина Е.Ю., Тарасенко Н.В., Рудко А.А., Кучер А.Н.Babushkina N.P., Buykin S.V., Bragina E.Y., Tarasenko N.V., Rudko A.A., Kucher A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/801

В статье представлены результаты ассоциативного исследования с туберкулезом легких 17 генов, обладающих широкой сферой компетенции, продукты которых информативны по отношению к развитию многофакторных заболеваний различной этиологии. Наибольшее число ассоциаций выявлено с геном NOS3 (в частности, с rs1799983) - зарегистрированы ассоциации как с туберкулезом легких в целом (p = 0,003), так и с его клиническими формами (p = 0,006), уровнем распада ткани (p = 0,029), эндофенотипами (0,002 ≤ p ≤ 0,033 для разных клинических признаков). С изученной патологией в целом ассоциированы также сочетания генотипов VNTR/rs1799983 (ген NOS3), rs3746190/rs11575926 (ген IL12RB1), rs909253/rs1800629 (гены LTA/TNF). Кроме того, с качественными и количественными признаками при туберкулезе легких ассоциированы полиморфные варианты генов TNF, LTA, TNFRSF1B, IL12RB1, IFNGR2, ADRB2, IL4R, GNB3. Ассоциативное исследование генов GNB3, PPP3R1, GATA4 с туберкулезом проведено впервые.

The articles presents results of associative study of pulmonary tuberculosis and 17 genes with the wide competence field, which products are informative in relations to development of multi-factorial diseases of various etiology. The biggest number of associations was found out to the gene of NOS3 (in particular with rs1799983) – they were registered as associations with pulmonary tuberculosis in general (p = 0.003), and with its clinical forms (p = 0.006), tissue destruction level (p = 0.029), endophenotypes (0.002 ≤ p ≤ 0.033 for various clinical manifestations). The following combinations of genotypes of VNTR/rs1799983 are generally associated with studied pathology (gene of NOS3), rs3746190/rs11575926 (gene of IL12RB1), rs909253/rs1800629 (gene LTA/TNF). Moreover the following polymorphous variants of genes are associated with qualitative and quantitative signs of pulmonary tuberculosis: TNF, LTA, TNFRSF1B, IL12RB1, IFNGR2, ADRB2, IL4R, GNB3. The associative study of genes of GNB3, PPP3R1, GATA4 with tuberculosis was conducted for the first time.

туберкулез легкихмногофакторные заболевания различной этиологииpulmonary tuberculosismulti-factorial disease of various etiologyReferencesАн А. Р., Рудко А. А., Брагина Е. Ю. и др. Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов цитокиновых сигналов с туберкулезом легких // Туб. - 2013. - Т. 90, № 8. - С. 34-39.Аn А.R., Rudko А.А., Bragina E.Yu. et al. The study of association of polymorphous variants of cytokine signal genes with pulmonary tuberculosis. Tub., 2013, vol. 90, no. 8, pp. 34-39. (In Russ.)Визель А. А., Яушев М. Ф., Мустафин Р. Р. и др. Бронхолитическая активность дозируемых аэрозолей при активном туберкулезе органов дыхания // Пробл. туб. - 1995. - № 2. - C. 7-9.Vizel’ А.А., Yaushev M.F., Mustafin R.R. et al. Broncholytic action of dosed aerosol in active respiratory tuberculosis. Probl. Tub., 1995, no. 2, pp. 7-9. (In Russ.)Кучер А. Н., Бабушкина Н. П., Маркова В.В. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Мед. генетика. - 2010. - № 5. - С. 24-34.Kucher А.N., Babushkina N.P., Markova V.V. et al. Changeability of polymorphous variants of gene-candidates of cardiac vascular diseases in the representatives of four ethnic groups of the Siberian region. Med. Genetika, 2010, no. 5, pp. 24-34. (In Russ.)Кучер А. Н., Бабушкина Н. П., Тарасенко Н. В. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Мед. генетика. - 2010. - № 6. - С. 16-23.Kucher А.N., Babushkina N.P., Tarasenko N.V. et al. Changeability of polymorphous variants of tumor necrosis factors genes and its receptors in the representatives of four ethnic groups of the Siberian region. Med. Genetika, 2010, no. 6, pp. 16-23. (In Russ.)Кучер А. Н., Бабушкина Н. П., Кулиш Е. В. и др. Характеристика изменчивости четырех полиморфных вариантов (rs2069705, rs17880053, rs11126176 и rs804271) у представителей коренного и пришлого населения сибирского региона // Принято в печать (Генетика).Kucher А.N., Babushkina N.P., Kulish E.V.et al. Description of changeability of four polymorphous variants (rs2069705, rs17880053, rs11126176 и rs804271) in the representatives of four ethnic groups of the Siberian region. Accepted for publication (Genetika).Кучер А. Н., Бабушкина Н. П., Брагина Е. Ю. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Мед. генетика. - 2009. - Т. 10. - С. 43-52.Kucher А.N., Babushkina N.P., Bragina E.Yu. et  al. Changeability of  four polymorphous variants of interleukins and their receptors in the representatives of four ethnic groups of the Siberian region. Med. Genetika, 2009, vol. 10, pp. 43-52. (In Russ.)Лакин Г. Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. cпец. ВУЗов - 4-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.Lakin G.F. Biometriya: Ucheb. posobie dlya biol. spets. VUZov.[Biometry. Manual for university specialists in biology]. 4th Edition, reviewed and supplemented, Moscow, Vyssh, Shk. Publ., 1990, 352 p.Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. - М.: Медицина,1984. -160 с.Lil’in E.T., Trubnikov V.I., Vanyukov M.M. Vvedenie v sovremennuyu farmakogenetiku. [Introduction into modern pharmacogenetics]. Moscow, Meditsina Publ., 1984, 160 p.Рудко А. А., Фрейдин М. Б., Брагина Е. Ю. и др. Поиск генов подверженности туберкулезу с использованием результатов полногеномного исследования болезни Крона // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 61-68.Rudko А.А., Freydin M.B., Bragina E.Yu. et al. Searching of genes of susceptibility to tuberculosis with the use of results of full genome study of Crohn’s disease. Bulleten’ Sibirskoy Meditsiny, 2013, vol. 12, no. 3, pp. 61-68. (In Russ.)Рудко А. А., Фрейдин М. Б., Пузырев В. П. Наследственная подверженность туберкулезу // Молекулярная медицина. - 2011. - № 3. - С. 3-10.Rudko А.А., Freydin M.B., Puzyrev V.P. Inheritable susceptibility to tuberculosis. Molekulyarnaya Meditsina, 2011, no. 3, pp. 3-10. (In Russ.)Шилова М. В. Туберкулез в России в 2011 году: монография. - Ростов н/Д.: Феникс, 2013. - 224 с.Shilova M.V. Tuberkulez v Rossii v 2011 godu. [Tuberculosis in Russia in 2011]. Rostov-on-Don, Feniks Publ., 2013, 224 p.Abebe F., Bjune G. The protective role of antibody responses during Mycobacterium tuberculosis infection // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol. 157, № 2. - P. 235-243.Abebe F., Bjune G. The protective role of antibody responses during Mycobacterium tuberculosis infection. Clin. Exp.Immunol., 2009, vol. 157, no. 2, pp. 235-243.Abel L., El-Baghdadi J., Bousfiha A. A. et al. Human genetics of tuberculosis: a long and winding road // Phil. Trans. R. Soc. B. - 2014. - Vol. 369: 2030428.Abel L., El-Baghdadi J., Bousfiha A.A. et al. Human genetics of tuberculosis: a long and winding road. Phil. Trans. R. Soc. B., 2014, vol. 369: 2030428,Ahmadi K. R., Weale M. E., Xue Z. Y. et al. A single-nucleotide polymorphism tagging set for human drug metabolism and transport // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37. - P. 84-89.Ahmadi K.R., Weale M.E., Xue Z.Y. et al. A single-nucleotide polymorphism tagging set for human drug metabolism and transport. Nat.Genet. 2005, vol. 37, pp. 84-89.Alam M. S., Akaike T., Okamoto S. et al. Role of nitric oxide in host dense in murine Salmonellosis as a function of its antibacterial and antiapoptotic activities // Infect. and Immun. - 2002. - Vol. 70. - Р. 3130-3142.Alam M.S., Akaike T., Okamoto S. et al. Role of nitric oxide in host dense in murine Salmonellosis as a function of its antibacterial and antiapoptotic activities. Infect. and Immun., 2002, vol. 70, pp. 3130-3142.Al-Muhsen S., Casanova J. L. 2008. The genetic heterogeneity of Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases // J. Allergy Clin. Immunol. - Vol. 122. - P. 1043-1053.Al-Muhsen S., Casanova J.L. 2008. The genetic heterogeneity of Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 122, pp. 1043-1053.Azouaou N., Petrofsky M., Young L. S. et al. Mycobacterium avium infection in mice is associated with time-related expression of Th1 and Th2 CD4 T-lymphocyte response // Immunology. - 1997. - Vol. 91. - P. 414-420.Azouaou N., Petrofsky M., Young L.S. et al. Mycobacterium avium infection in mice is associated with time-related expression of Th1 and Th2 CD4 T-lymphocyte response. Immunology, 1997, vol. 91, pp. 414-420.Belenky S. N., Robbins R. A., Rubinstein I. Nitric oxide synthase inhibitors attenuate human monocyte chemotaxis in vitro // J. Leukoc. Biol. - 1993. - Vol. 53. - P. 498-503.Belenky S.N., Robbins R.A., Rubinstein I. Nitric oxide synthase inhibitors attenuate human monocyte chemotaxis in vitro. J. Leukoc. Biol., 1993, vol. 53, pp. 498-503.Blumenthal M. N., Namboodiri K. K, Mendell N. et al.Genetic transmission of serum IgE levels // Am. J. Med. Genet. - 1981. - Vol. 10. - P. 219-228.Blumenthal M.N., Namboodiri K.K, Mendell N. et al. Genetic transmission of serum IgE levels. Am., J. Med. Genet., 1981, vol. 10, pp. 219-228.Bustamante J., Boisson-Dupuis S., Abel L. et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-г immunity // Semin. Immunol. - 2014. - Vol. 26, № 6. - P. 454-470.Bustamante J., Boisson-Dupuis S., Abel L. et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-г immunity. Semin. Immunol., 2014, vol. 26, no. 6, pp. 454-470.Chan E. D., Chan J., Schluger N. W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 25. - P. 606-612.Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2001, vol. 25, pp. 606-612.Cherla R. P., Ganju R. K. Stromal cell-derived factor 1 alpha-induced chemotaxis in T cells is mediated by nitric oxide signaling pathways // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 3067-3074.Cherla R.P., Ganju R.K. Stromal cell-derived factor 1 alpha-induced chemotaxis in T cells is mediated by nitric oxide signaling pathways. J. Immunol., 2001, vol. 166, pp. 3067-3074.Cobat A., Orlova M., Barrera L. F. et al. Host genomics and control of tuberculosis infection // Public Health Genomics. - 2013. - Vol. 16. - P. 44-49.Cobat A., Orlova M., Barrera L.F. et al. Host genomics and control of tuberculosis infection. Public Health Genomics, 2013, vol. 16, pp. 44-49.Garcia-Elorriaga G., Carrillo-Montes G., Mendoza-Aguilar M., González-Bonilla C. Polymorphisms in tumor necrosis factor and lymphotoxin A in tuberculosis without and with response to treatmen // Inflammation. - 2010. - Vol. 33. - P. 267-75.Garcia-Elorriaga G., Carrillo-Montes G., Mendoza-Aguilar M., González-Bonilla C. Polymorphisms in tumor necrosis factor and lymphotoxin A in tuberculosis without and with response to treatment. Inflammation, 2010, vol. 33, pp. 267-75.Goldman D., Cho Y., Zhao M. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in rat pulmonary Cryptococcus neoformans granulomas // Am. J. Pathol. - 1996. - Vol. 148. - P. 1275-1282.Goldman D., Cho Y., Zhao M. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in rat pulmonary Cryptococcus neoformans granulomas. Am. J. Pathol., 1996, vol. 148, pp. 1275-1282.Hernandez-Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. Correlation between the kinetics of Th1, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis // Immunology. - 1996. - Vol. 89. - P. 26-33.Hernandez-Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. Correlation between the kinetics of Th1, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis. Immunology, 1996, vol. 89, pp. 26-33.Iuvone T., Carnuccio R., DiRosa M. Modulation of granuloma formation by endogenous nitric oxide // Eur. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 265. - P. 89-92.Iuvone T., Carnuccio R., DiRosa M. Modulation of granuloma formation by  endogenous nitric oxide. Eur. J. Pharmacol., 1994, vol. 265, pp. 89-92.Joshi M. S., Mineo C., Shaul P. W. et al. Biochemical consequences of the NOS3 Glu298Asp variation in human endothelium: altered calveolar localization and impaired response to shear // FASEB J. - 2007. - Vol. 21. - P. 2655-2663.Joshi M.S., Mineo C., Shaul P.W. et al. Biochemical consequences of the NOS3 Glu298Asp variation in human endothelium: altered calveolar localization and impaired response to shear. FASEB J., 2007, vol. 21, pp. 2655-2663.Jung J. Y., Madan-Lala R., Georgieva M. et al. The intracellular environment of human macrophages that produce nitric oxide promotes growth of mycobacteria // Infect. Immun. - 2013. - Vol. 81. № 9. - P. 3198-3209.Jung J.Y., Madan-Lala R., Georgieva M. et al. The intracellular environment of human macrophages that produce nitric oxide promotes growth of mycobacteria. Infect. Immun., 2013, vol. 81, no. 9, pp. 3198-3209.Moller M., de Wit E., Hoal E.G. Past, present and future directions in human genetic susceptibility to tuberculosis // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2009. - Vol. 2. - P. 1-24.Moller M., de Wit E., Hoal E.G. Past, present and future directions in human genetic susceptibility to tuberculosis. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2009, vol. 2, pp. 1-24.Moller M., Hoal E. G. Current findings, challenges and novel approaches in human genetic susceptibility to tuberculosis // Tuberculosis. - 2010. - Vol. 90. - P. 71-83.Moller M., Hoal E.G. Current findings, challenges and  novel approaches in  human genetic susceptibility to tuberculosis. Tuberculosis, 2010, vol. 90, pp. 71-83.Morris J. A., Gardner M. J. Statistics in Medicine: Calculating confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardised ratios and rates // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1988. - Vol. 296. - P. 1313-1316.Morris J.A., Gardner M.J. Statistics in Medicine: Calculating confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardised ratios and rates. Br. Med.J. (Clin. Res. Ed.), 1988, vol. 296, pp. 1313-1316.Murray H. W., Nathan C. F. Macrophage microbicidal mechanisms in vivo: reactive nitrogen versus oxygen intermediates in the killing of intracellular visceral Leishmania donovani // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189. - P. 741-746.Murray H.W., Nathan C.F. Macrophage microbicidal mechanisms in vivo: reactive nitrogen versus oxygen intermediates in the killing of intracellular visceral Leishmania donovani. J. Exp. Med., 1999, vol. 189, pp. 741-746.Oliveira D. M., Silva-Teixeira D. N., Gustavson S. et al. Nitric oxide interaction with IL-10, MIP-1alpha, MCP-1 and RANTES over the in vitro granuloma formation against different Schistosoma mansoni antigenic preparations on human schistosomiasis // Parasitology. - 2000. - Vol. 120. - P. 391-398.Oliveira D.M., Silva-Teixeira D.N., Gustavson S. et al. Nitric oxide interactionOrme I. M., Roberts A. D., Griffin J. P. et al. Cytokine secretion by CD4 T lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection // J. Immunol. - 1993. - V. 141. - P. 518-525.with IL-10, MIP-1alpha, MCP-1 and RANTES over the in vitro granuloma formation against different Schistosoma mansoni antigenic preparations on human schistosomiasis. Parasitology, 2000, vol. 120, pp. 391-398.Power C. A., Wei G., Bretscher P. A. Mycobacterial dose defines the Th1/Th2 nature of the immune response independently of whether immunization is administered by intravenous, subcutaneous, or intradermal route // Infect. Immun. - 1998. - V. 66. - P. 5743-5750.Orme I.M., Roberts A.D., Griffin J.P. et al. Cytokine secretion by CD4 T symphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection. J.Immunol., 1993, vol. 141, pp. 518-525.Rehm K. E., Xiang L., Elci O.U. et al. Variability in laboratory immune parameters is associated with stress hormone receptor polymorphisms // Neuroimmunomodulation. -2012. - Vol. 19, № 4. - P. 220-228.Power C.A., Wei G., Bretscher P.A. Mycobacterial dose defines the Th1/Th2 nature of the immune response independently of whether immunization is administered by intravenous, subcutaneous, or intradermal route. Infect. Immun., 1998, vol. 66, pp. 5743-5750.Salem S., Gros P. Genetic determinants of susceptibility to mycobacterial infections: IRF8, a new kid on the block // Adv Exp Med Biol. - 2013. - Vol. 783. - P. 45-80.Rehm K.E., Xiang L., Elci O.U. et al. Variability in laboratory immune parameters is associated with stress hormone receptor polymorphisms. Neuroimmunomodulation, 2012, vol. 19, no. 4, pp. 220-228.Sander B., Skansen-Saphir U., Damm O. et al. Sequential production of Th1 and Th2 cytokines in response to live bacillus Calmette-Guerin // Immunology. - 1995. - Vol. 86. - P. 512-518.Salem S., Gros P. Genetic determinants of susceptibility to mycobacterial infections: IRF8, a new kid on the block. Adv. Exp. Med. Biol., 2013, vol. 783, pp. 45-80.Setoguchi K., Takeya M., Akaike T. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and its involvement in pulmonary granulomatous inflammation in rats // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149. - P. 2005-2022.Sander B., Skansen-Saphir U., Damm O. et al. Sequential production of Th1 and Th2 cytokines in response to live bacillus Calmette-Guerin. Immunology, 1995, vol. 86, pp. 512-518.van Krevel R., Karyadi E., Preyers F. et al. Increased production of interleukin 4 by CD4 and CD8 T cells from patients with tuberculosis is related to the presence of pulmonary cavities // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 181. - P. 1194-1197.Setoguchi K., Takeya M., Akaike T. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and its involvement in pulmonary granulomatous inflammation in rats. Am. J. Pathol., 1996, vol. 149, pp. 2005-2022.Vane J. R., Michell J. A., Appleton I. et al. Inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase in inflammation // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -1994. - Vol. 91. - P. 2046-2050.van Krevel R., Karyadi E., Preyers F. et al. Increased production of interleukin 4 by CD4 and CD8 T cells from patients with tuberculosis is related to the presence of pulmonary cavities. J. Infect. Dis., 2000, vol. 181, pp. 1194-1197.Wang Q., Zhan P., Qiu L. X. et al. TNF-308 gene polymorphism and tuberculosis susceptibility: a meta-analysis involving 18 studies // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39. - P. 3393-3400.Vane J.R., Michell J.A., Appleton I. et al. Inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase in inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1994, vol. 91, pp. 2046-2050.Zhang Y., De S., Garner J. R. et al. Systematic analysis, comparison, and integration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information // BMC Medical Genomics. 2010. 3:1-22 http://www.biomedcentral.com/1755-8794/3/1Wang Q., Zhan P., Qiu L.X. et al. TNF-308 gene polymorphism and tuberculosis susceptibility: a meta-analysis involving 18 studies. Mol. Biol. Rep., 2012, vol. 39, pp. 3393-3400.http://www.hugenavigator.netZhang Y., De S., Garner J.R. et  al. Systematic analysis, comparison, and  integ ration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information. BMC Medical Genomics, 2010, 3:1-22 http://www.biomedcentral.com/1755-8794/3/1http://www.kegg.jp/dbget-bin/www_bget?hsa:2784http://www.hugenavigator.nethttp://www.kegg.jp/dbget-bin/www_bget?hsa:2784http://www.kegg.jp/dbget-bin/www_bget?hsa:2784

The authors declare that there are no conflicts of interest present.