tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12tiblj-873Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSФерменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезомBiotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patientsМожокинаГ. Н.MozhokinaG. N.

доктор медицинских наук, заведующая отделом лабораторно-диагностических методов исследования,

127994, Москва, ул. Достоевского, д. 4.

Doctor of Medical Sciences, Head of Laboratory Testing and Diagnostics Department,

4, Dostoevsky St., Moscow, 127994

mojokina@mail.ruКазаковА. В.KazakovA. V.

кандидат медицинских наук, докторант,

127994, Москва, ул. Достоевского, д. 4.

Candidate of Medical Sciences, Doctoral Student,

4, Dostoevsky St., Moscow, 127994

noemail@neicon.ruЕлистратоваН. А.ElistratovaN. A.

старший научный сотрудник,

127994, Москва, ул. Достоевского, д. 4.

Senior Researcher,

4, Dostoevsky St., Moscow, 127994

noemail@neicon.ruПоповС. А.PopovS. A.

кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией микробиологии,

127994, Москва, ул. Достоевского, д. 4.

Candidate of Medical Sciences, Head of Microbiological Laboratory,

4, Dostoevsky St., Moscow, 127994

tbcripp@rol.ruНИИ фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» МЗ РФРоссияResearch Institute of Phthiopulmonology by I. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation201601042016944612Copyright © Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А., 20162016Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А.Mozhokina G.N., Kazakov A.V., Elistratova N.A., Popov S.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/873

Проанализированы данные литературы об особенностях метаболизма противотуберкулезных препаратов в зависимости от полиморфизма генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации, в частности изоферментов цитохрома Р-450 и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы), в возникновении нежелательных реакций, в первую очередь гепатотоксических. Обсуждена возможность фармакогенетических исследований с оценкой генетической обусловленности возникновения побочных реакций на химиопрепараты для персонифицированного подхода к эффективному и безопасному лечению больных туберкулезом.

The article presents the analysis of the literature on specific metabolism of anti-tuberculosis drugs depending on polymorphism of genes controlling synthesis and action of biotransformation enzymes, in particular cytochrome P-450 isozymes and enzymes of the IInd phase of biotransformation (N-acetyltransferase, glutathione S-transferase) respective adverse reactions development, first of  all hepatotoxic ones. The  possibility of pharmacogenetic studies with the evaluation of genetic predisposition to developing adverse reactions to medications has been discussed in respect of personalized approach to effective and safe treatment of tuberculosis patients.

туберкулезпротивотуберкулезные препаратыперсонифицированный подход к лечениюферменты биотрансформации ксенобиотиковтипы ацетилированияфармакогенетикаполиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиковtuberculosisanti-tuberculosis drugspersonalized approach to treatmentenzymes for xenobiotics biotransformationacetylation typespharmacogeneticsgenetic polymorphism of xenobiotics biotransformation enzymesReferencesБрагина Е. Ю. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков: Автореф. дис. … канд. биол. наук. - Томск, 2005.Bragina E.Yu. Sravnitel’ny analiz struktury nasledstvennoy komponenty podverzhennosti k bronkhialnoy astme i tuberkulezu po genam fermentov metabolizma ksenobiotikov. Diss. kand. biol. nauk. [Comparative analysis of genetic predisposition structure to asthma and tuberculosis as per enzyme genes of xenobiotics metabolism. Cand. Diss.]. Tomsk, 2005.Возненко А. А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом органов дыхания и пути их преодоления: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2012. - 24 с.Voznenko A.A. Lekarstvennoindutsirovannye porazheniya pecheni u bol’nykh tuberkulezom organov dykhaniya i puti ikh preodoleniya. Diss. kand. med. nauk. [Drug-induced liver lesions in respiratory tuberculosis patients and ways of their management. Cand. Diss.]. Moscow, 2012, 24 p.Кудряшов А. В., Вавилин В. А., Колпакова Т. А. и др. Связь полиморфизма CYP2E1 с повышением активности АлАТ при лечении больных туберкулезом легких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 6. - С. 689-694.Kudryashov А.V., Vavilin V.А., Kolpakova T.А. et al. Relations of CYP2E1 polymorphism with increase of AlAT activity when treating pulmonary tuberculosis patients. Byulleten’ Eksperimentalnoy Biologii i Meditsiny, 2011, vol. 151, no. 6, pp. 689-694. (In Russ.)Кукес В. Г., Сычев Д. А., Раменская Г. В. и др. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. - 2007. - № 6. - С. 29-47.Kukes V.G., Sychev D.А., Ramenskaya G.V. et al. Pharmacogenetics of biotransformation and drug transporters system: from theory to practice. Biomeditsina, 2007, no. 6, pp. 29-47. (In Russ.)Макарова С. И. Полиморфизм ариламин N-ацетилтрансферазы и его связь с некоторыми распространенными заболеваниями: Автореф. дис. … канд. биол. наук. - Томск, 2000.Makarova S.I. Polimorfizm arilamin N-atsetiltransferazy i ego svyaz s nekotorymi rasprostranennymi zabolevaniyami. Diss. kand. biol. nauk. [Polymorphism of arylamin N-acetyltransferase and its relation with certain frequent diseases. Cand. Diss.]. Tomsk, 2000.Макарова С. И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности к противотуберкулезным препаратам: Aвтореф. дис. … д-ра мед. наук. - Уфа, 2011.Makarova S.I. Rol’ polimorfizma genov fermentov biotransformatsii ksenobiotikov v predraspolozhennosti k atopicheskim zabolevaniyam i gepatotoksichnosti k protivotuberkuleznym preparatam. Diss. dokt. med. nauk. [Role of genetic polymorphism of xenobiotics biotransformation enzymes in predisposition to atopic diseases and hepatotoxic reactions to anti-tuberculosis drugs. Doct. Diss.]. Ufa, 2011.Мутайхан Ж. Переносимость противотуберкулезных препаратов и индивидуальные характеристики их метаболизма у больных туберкулезом легких с латентно протекающими хроническими вирусными гепатитами и заболеваниями пищеварительного тракта: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - Новосибирск, 2007.Mutaykhan J. Perenosimost protivotuberkuleznykh preratov i individualnye kharakteristiki ikh metabolisma u bolnykh tuberkulezom legkikh s latentno protekayuschimi khronicheskimi virusnymi gepatitami i zabolevaniyami pischevaritelnogo trakta. Diss. kand. med. nauk. [Tolerance of TB drugs and individual parameters of their metabolism in pulmonary tuberculosis patients with latent hepatitis viruses and digestive system disorders. Cand. Diss.]. Novosibirsk, 2007.Перельман М. И., Богадельникова И. В. Стандарт и персональная медицина в диагностике и лечении больных // Туб. - 2013. - № 1. - С. 3-9.Perelman M.I., Bogadelnikova I.V. Standard and  personalized medicine in diagnostics and treatment of patients. Tub., 2013, no. 1, pp. 3-9. (In Russ.)Соколова Г. Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клиническое исследование): Дис. … д-ра мед. наук. в виде научного доклада. - М., 2000.Sokolova G.B. Individualizirovannaya khimioterapiya tuberkuleza legkikh (eksperimentalno-klinicheskoe issledovanie). Diss. dokt. med. nauk. [Personalized chemotherapy of pulmonary tuberculosis (experimental clinical study). Doct. Diss.]. Moscow, 2000.Суханов Д. С. Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - СПб., 2008.Sukhanov D.S. Lekarstvennye porazheniya pecheni u bol’nykh tuberkulezom legkikh i gepatoprotektivnaya terapiya. Diss. kand. med. nauk. [Drug-induced liver lesion in pulmonary tuberculosis patients and hepato-protective therapy. Cand. Diss.]. St. Petersburg, 2008.Сычев Д. А., Сулейманов С. Ш., Кукес В. Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2010. - № 1. - С. 2-7.Sychev D.А., Suleymanov S.Sh., Kukes V.G. Personalized medicine as a way to rational use of medications: background, reality, problems and prospectives of the Russian health care system. Zdravookhraneniye Dalnego Vostoka, 2010, no. 1, pp. 2-7. (In Russ.)Cho H. J., Koh W. J., Ryu Y. J. et al. Genetic polymorphisms of NAT2 and CYP2E1 associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Korean patients with pulmonary tuberculosis // Tuberculosis. - 2007. - Vol. 87. - P. 551-556.Cho H.J., Koh W.J., Ryu Y.J. et al. Genetic polymorphisms of NAT2 and CYP2E1 associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Korean patients with pulmonary tuberculosis. Tuberculosis, 2007, vol. 87, pp. 551-556.Ellard G. A., Gammon P. T. Pharmacokinetics of isoniazid metabolism in man // J. Pharmacokinet. Biopharmaceut. - 1976. - Vol. 4. - Р. 83-113.Ellard G.A., Gammon P.T. Pharmacokinetics of isoniazid metabolism in man. J. Pharmacokinet. Biopharmaceut., 1976, vol. 4, pp. 83-113.Fukino K., Sasaki Y., Hirai S. et al. Effects of NAT2, CYP2E1 and GST genotypes on the serum concentrations of isoniazid and metabolites in tuberculosis patients // J. Toxicological Sci. - 2008. - Vol. 33. - Р. 187-195.Fukino K., Sasaki Y., Hirai S. et al. Effects of NAT2, CYP2E1 and GST genotypes on the serum concentrations of isoniazid and metabolites in tuberculosis patients. J. Toxicological Sci., 2008, vol. 33, pp. 187-195.Guengerich F. P. Cytochrome P450: what have we learned and what are the future issues? // Drug. Metab. Rev. - 2004. - Vol. 36, № 2. - P. 159-197.Guengerich F.P. Cytochrome P450: what have we learned and what are the future issues? Drug. Metab. Rev., 2004, vol. 36, no. 2, pp. 159-197.Huang Y. S., Chern H. D., Su W. J. et al. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. - Р. 883-889.Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J. et al. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology, 2002, vol. 35, pp. 883-889.Huang Y. S., Chern H. D., Su W. J. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, № 4. - P. 924-930.Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology, 2003, vol. 37, no. 4, pp. 924-930.Huang Y. S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury // Exp. Opin. Drug Metabolism & Toxicology. - 2007. - Vol. 3. - Р. 1-8.Huang Y.S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury. Exp. Opin. Drug Metabolism & Toxicology, 2007, vol. 3, pp. 1-8.Kinzig-Schippers M., Tomalik-Scharte D., Jetter A. et al. Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49. - Р. 1733-1738.Kinzig-Schippers M., Tomalik-Scharte D., Jetter A. et al. Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? Antimicrob. Agents Chemother., 2005, vol. 49, pp. 1733-1738.Lauterburg B. H., Smith C. V., Todd E. L. et al. Pharmacokinetics of the toxic hydrazine metabolites formed from isoniazid in humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985. - Vol. 235. - Р. 566-570.Lauterburg B.H., Smith C.V., Todd E.L. et al. Pharmacokinetics of the toxic hydrazine metabolites formed from isoniazid in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, vol. 235, pp. 566-570.Leiro V., Fernandez-Villar A., Valverde D. et al. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasian population // Liver Internat. - 2008. - Vol. 28. - Р. 835-839.Leiro V., Fernandez-Villar A., Valverde D. et al. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasian population. Liver Internat., 2008, vol. 28, pp. 835-839.Mitchell J. R., Thorgeisson U. P., Black M. et al. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydralazine metabolites // Clin. Pharmacology & Therapeutics. - 1975. - Vol. 18. - Р. 70-79.Mitchell J.R., Thorgeisson U.P., Black M. et al. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydralazine metabolites. Clin. Pharmacology & Therapeutics, 1975, vol. 18, pp. 70-79.Ohno M., Yamaguchi I., Yamamoto I. et al. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 2000. - Vol. 4. - Р. 256-261.Ohno M., Yamaguchi I., Yamamoto I. et al. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity. Int. J. Tuberc. Lung Disease, 2000, vol. 4, pp. 256-261.Ramamoorthy A., Liu Y., Philips S. et al. Regulation of microRNA expression by rifampin in human hepatocytes // Drug Metab. Dispos. - 2013. - Vol. 41, № 10. - Р. 1763-1768.Ramamoorthy A., Liu Y., Philips S. et al. Regulation of microRNA expression by rifampin in human hepatocytes. Drug Metab. Dispos., 2013, vol. 41, no. 10, pp. 1763-1768.Roy B., Chowdhury A., Kundu S. et al. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with gluthatione S-transferase M1 «null» mutation // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 16. - Р. 1033-1037.Roy B., Chowdhury A., Kundu S. et al. Increased risk of antituberculosis drug- induced hepatotoxicity in individuals with gluthatione S-transferase M1 «null» mutation. J. Gastroenterol. Hepatol., 2001, vol. 16, pp. 1033-1037.Roy B., Ghosh S. K., Sutraghar D. et al. Predisposition of antituberculosis drug induced hepatotoxicity by cytochrome P450 2E1 genotype and haplotype in pediatric patients // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 21. - Р. 781-786.Roy B., Ghosh S.K., Sutraghar D. et al. Predisposition of antituberculosis drug induced hepatotoxicity by cytochrome P450 2E1 genotype and haplotype in pediatric patients. J. Gastroenterol. Hepatol., 2006, vol. 21, pp. 781-786.Roy P. D., Majumder M., Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, № 3. - Р. 311-321.Roy P.D., Majumder M., Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity. Pharmacogenomics, 2008, vol. 9, no. 3, pp. 311-321.Samani N. J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome - the future of personalised medicine? // Lancet. - 2010. - Vol. 375, № 9725. - Р. 1497-1498.Samani N.J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome – the future of personalised medicine? Lancet, 2010, vol. 375, no. 9725, pp. 1497-1498.Sarma G. R., Immanuel C., Kailasam et al. Rifampin-induced realese of hydrazine from isoniazid: a possible cause of hepatitis during treatment of tuberculosis with regimens containing isoniazid and rifampin // Am. Rev. Respir. Dis. - 1986. - Vol. 133. - Р. 1072-1075.Sarma G.R., Immanuel C., Kailasam et al. Rifampin-induced realese of hydrazine from isoniazid: a possible cause of hepatitis during treatment of tuberculosis with regimens containing isoniazid and rifampin. Am. Rev. Respir. Dis., 1986, vol. 133, pp. 1072-1075.Shimizu Y., Dobashi K., Mita Y. et al. DNA microarray genotyping of N-acetyltransferase 2 polymorphism using carbodiimide as the linker for assessment of isoniazid hepatotoxicity // Tuberculosis. - 2006. - Vol. 86, № 5. - Р. 374-381.Shimizu Y., Dobashi K., Mita Y. et  al. DNA microarray genotyping of N-acetyltransferase 2 polymorphism using carbodiimide as the linker for assessment of isoniazid hepatotoxicity. Tuberculosis, 2006, vol. 86, no. 5, pp. 374-381.Singh J., Arora A., Garg P. K. et al. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors // Postgraduate Med. J. - 1995. - Vol. 71. - Р. 359-362.Singh J., Arora A., Garg P.K. et al. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors. Postgraduate Med.J., 1995, vol. 71, pp. 359-362.Sodhi C. P., Rana S. V., Mehta S. K. et al. Study of oxidative stress in isoniazid-induced hepatic injury in young rats with and without protein-energy malnutrition // J. Biochem. Molec. Toxicology. - 1996. - Vol. 11. - Р. 139-146.Sodhi C.P., Rana S.V., Mehta S.K. et al. Study of oxidative stress in isoniazid-induced hepatic injury in young rats with and without protein-energy malnutrition. J. Biochem. Molec. Toxicology, 1996, vol. 11, pp. 139-146.Takahashi K., Tatsumi N., Fukami T. et al. Integrated analysis of rifampicin-induced microRNA and gene expression changes in human hepatocytes // Drug. Metab. Pharmacokinet. - 2014. - Vol. 29, № 4. - Р. 333-340.Takahashi K., Tatsumi N., Fukami T. et al. Integrated analysis of rifampicin-induced microRNA and gene expression changes in human hepatocytes. Drug. Metab. Pharmacokinet., 2014, vol. 29, no. 4, pp. 333-340.Teixeira R. L., Morato R. G., Cabello P. H. et al. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients // Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2011. - Vol. 106, № 6. - Р. 716-724.Teixeira R.L., Morato R.G., Cabello P.H. et al. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 2011, vol. 106, no. 6, pp. 716-724.Teixeira R. L., Lopes M., Suffys Ph. et al. Tuberculosis Pharmacogenetics: State of The Art, Tuberculosis - Current Issues in Diagnosis and Management (2013).Teixeira R.L., Lopes M., Suffys Ph. et al. Tuberculosis Pharmacogenetics: State of The Art, Tuberculosis – Current Issues in Diagnosis and Management (2013).Timbrell J. A., Wright J. M., Baillie T. A. Monoacetylhydrazine as a metabolite of isoniazid in man // Clin. Pharmacol. Therap. - 1977. - Vol. 22. - Р. 602-608.Timbrell J.A., Wright J.M., Baillie T.A. Monoacetylhydrazine as a metabolite of isoniazid in man. Clin. Pharmacol. Therap., 1977, vol. 22, pp. 602-608.Timbrell J. A., Mitchell J. R., Snodgrass W. R. et al. Isoniazid hepatotoxicity: the relationship between covalent binding and metabolism in vivo // J. Pharmacol. Experim. Therapeutics. - 1980. - Vol. 213. - Р. 364-369.Timbrell J.A., Mitchell J.R., Snodgrass W.R. et al. Isoniazid hepatotoxicity: the relationship between covalent binding and metabolism in vivo. J. Pharmacol. Experim. Therapeutics, 1980, vol. 213, pp. 364-369.Vuilleumier N., Rossier M. F., Chiappe A. et al. CYP2E1 genotype and isoniazid-induced hepatotoxicity in patients treated for latent tuberculosis // Europ. J. Clin. Pharmacology. - 2006. - Vol. 62. - Р. 423-429.Vuilleumier N., Rossier M.F., Chiappe A. et al. CYP2E1 genotype and isoniazid-induced hepatotoxicity in patients treated for latent tuberculosis. Europ. J. Clin. Pharmacology, 2006, vol. 62, pp. 423-429.Wang P. Y., Xie S. Y., Hao Q. et al. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2012. - Vol. 16, № 5. - Р. 589-595.Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q. et al. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2012, vol. 16, no. 5, pp. 589-595.Yamamoto T., Suou T., Hirayama C. Elevated serum aminotransferase induced by isoniazid in relation to isoniazid acetylator phenotype // Hepatology. - 1986. - Vol. 6. - Р. 295-298.Yamamoto T., Suou T., Hirayama C. Elevated serum aminotransferase induced by isoniazid in relation to isoniazid acetylator phenotype. Hepatology, 1986, vol. 6, pp. 295-298.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.