tibljТуберкулез и болезни легкихTuberculosis and Lung Diseases2075-12302542-1506Медицинские знания и технологии10.21292/2075-1230-2016-94-9-73-79tiblj-933Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАктивность in vitro лекарственного кандидата PBTZ169, гидрохлорид, в отношении клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостьюIN VITRO ACTION OF THE DRUG CANDIDATE OF PBTZ169, HYDROCHLORIDE ACTION IN RESPECT OF CLINICAL STRAINS OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS WITH EXTENSIVE DRUG RESISTANCEЧерноусоваЛ. Н.ChernousovaL. N.

доктор биологических наук, профессор, руководитель отдела микробиологии,

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2

Doctor of Biological sciences, Professor, Head of Microbiology Department,

2, Yauzskaya alleya, Moscow, 107564

lchernousova@mail.ruАндреевскаяС. Н.AndreevskayaS. N.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела микробиологии,

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2

Candidate of Medical sciences, senior Researcher of Microbiological Department,

2, Yauzskaya alleya, Moscow, 107564

andrievskaya.iri@mail.ruСмирноваТ. Г.SmirnovaT. G.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела микробиологии,

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2

Candidate of Medical sciences, senior Researcher of Microbiological Department,

2, Yauzskaya alleya, Moscow, 107564

s_tatka@mail.ruЛарионоваЕ. Е.LarionovaE. E.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела микробиологии,

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2

Candidate of Biological sciences, senior Researcher of Microbiological Department,

2, Yauzskaya alleya, Moscow, 107564

larionova_lena@mail.ruАндриевскаяИ. Ю.AndrievskayaI. Yu.

младший научный сотрудник отдела микробиологии,

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2

Junior Researcher of Microbiological Department,

2, Yauzskaya alleya, Moscow, 107564

noemail@neicon.ruШевкунН. А.ShevkunN. A.

кандидат биологических наук, проектный менеджер департамента по развитию проектов,

125252, Москва, ул. Авиаконструктора Микояна, д. 12, БЦ «Линкор»

Candidate of Biological sciences, Project Manager of Project Development Department,

Linkor Business Center, 12, Aviakonstruktora Mikoyana st., Moscow, 125252

nataliya.shevkun@nearmedic.ruФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»РоссияCentral Tuberculosis Research InstituteRussian FederationООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС»РоссияOOO NIARMEDIK PLUSRussian Federation2016010920169497379Copyright © Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Ларионова Е.Е., Андриевская И.Ю., Шевкун Н.А., 20162016Черноусова Л.Н., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Ларионова Е.Е., Андриевская И.Ю., Шевкун Н.А.Chernousova L.N., Andreevskaya S.N., Smirnova T.G., Larionova E.E., Andrievskaya I.Y., Shevkun N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/933Цель исследования

Цель исследования: изучение специфической активности in vitro препарата PBTZ169, гидрохлорид, в отношении клинических штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа проведена на штаммах МБТ, выделенных от 20 больных туберкулезом с ШЛУ МБТ (10 штаммов - от ВИЧ-позитивных пациентов и 10 - от ВИЧ-негативных), для которых была определена лекарственная чувствительность к 10 противотуберкулезным препаратам (ПТП) 1-го и 2-го рядов и линезолиду в системе Bactec MGIT 960. Бактериостатическую и бактерицидную активность PBTZ169, гидрохлорид, определяли по динамике роста штаммов МБТ в системе Bactec MGIT 960 по сравнению с ростом штаммов на среде, не содержащей препаратов, и среде, содержащей контрольные препараты (INH 0,1 мкг/мл, RIF 1 мкг/мл, AMK 1 мкг/мл и LFX 1,5 мкг/мл).

Результаты

Результаты. Выбранные клинические штаммы МБТ были устойчивы к 7-10 ПТП, в том числе 3 из них к линезолиду. При определении бактериостатической активности показано, что PBTZ169, гидрохлорид, в концентрации 0,037 мкг/мл полностью подавлял рост всех 10 штаммов, выделенных от ВИЧ-негативных больных туберкулезом и от большинства ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом (7 из 10). В этой же концентрации PBTZ169HCl обладал бактерицидным действием в отношении всех штаммов МБТ, выделенных от ВИЧ-негативных пациентов с туберкулезом, и 4 из 10 штаммов, выделенных от ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом. Для остальных 6 из 10 штаммов от ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом МБК составила 0,111 мкг/мл.

Goal of the study

Goal of the study: to study the specific in vitro action of PBTZ169, hydrochloride, in respect of clinical strains of M. tuberculosis with extensive drug resistance (XDR).

Materials and methods

Materials and methods. Strains of M. tuberculosis isolated from 20 XDR tuberculosis patients (10 strains from HIV positive patients and 10 strains from HIV negative patients) were used in the study, their susceptibility to 10 anti-tuberculosis first and second lines drugs plus linezolid was tested by Bactec MGIT 960. Bacteriostatic and bactericidal action of PBTZ169, hydrochloride, was defined as per the growth speed of M. tuberculosis strains in Bactec MGIT 960 compared to the growth of strains on the medium free from drugs and the medium containing control drugs (INH 0.1 мcg/ml, RIF 1 мcg/ml, AMK 1 мcg/ml and LFX 1.5 мcg/ml).

Results

Results. The used clinical strains of Mycobacterium tuberculosis were resistant to 7-10 anti-tuberculosis drugs, of them 3 were resistant to linezolid. When testing bacteriostatic action it was found that PBTZ169, hydrochloride, in the concentration of 0.037 mcg/ml fully suppressed growth of all 10 strains isolated from HIV negative patients and of the majority of strains isolated from HIV positive tuberculosis patients (7 out of 10). In the same concentration PBTZ169HCl demonstrated bactericidal action in respect of all strains isolated from HIV negative tuberculosis patients and 4 out of 10 strains isolated from HIV positive tuberculosis patients. Forthe remaining 6 out of 10 strains from HIV positive tuberculosis patients minimum bactericide concentration made 0.111 mcg/ml.

МБТ с ШЛУМИКМБКPBTZ169гидрохлоридPBTZ169hydrochlorideXDR Mycobacterium tuberculosisMICMBCООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС»ReferencesВОЗ. Глобальный отчет по туберкулезу 2015. WHO/HTM/TB/2015.22, Женева, Швейцария: WHO, 2015.WHO, Global Tuberculosis Report 2015. WHO/HTM/TB/2013.2 [Internet] URL: WHO, 2015. (In Russ.)Годовой отчет 2015. TB Alliance. http://www.tballiance.org/annualreport2015/xdr-tb.phpAnnual Report 2015. TB Alliance. (In Russ.) http://www.tballiance.org/annualreport2015/xdr-tb.phpЭпидемическая ситуация по туберкулезу в России. Противотуберкулезные мероприятия. Федеральный Центр мониторинга противодействия распространению туберкулеза. (URL: http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tb2015.pdf)Epidemicheskaya situatsiya po tuberkulezu v Rossii. Protivotuberkuleznye meropriyatiya. [Tuberculosis epidemic situation in Russia. Tuberculosis control activities]. Federal Monitoring Center of Tuberculosis Transmission Control. (Available at: http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tb2015.pdf)Makarov V., Manina G., Mikusova K. et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis // Science. - 2009. - Vol. 324(5928). - Р. 801-804.Makarov V., Manina G., Mikusova K. et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science, 2009, vol. 324(5928), pp. 801-804.Matyugina E., Khandazhinskaya A., Chernousova L. et al. The synthesis and antituberculosis activity of 5’-nor carbocyclic uracil derivatives // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 22. - Р. 6680-6686.Matyugina E., Khandazhinskaya A., Chernousova L. et al. The synthesis and antituberculosis activity of 5’-nor carbocyclic uracil derivatives. Bioorg. Med. Chem., 2012, vol. 20, no. 22, pp. 6680-6686.Neres J., Pojer F., Molteni E. et al. Structural basis for benzothiazinone-mediated killing of Mycobacterium tuberculosis // Sci. Transl. Med. - 2012. - Vol. 4(150):150ra121/Neres J., Pojer F., Molteni E. et al. Structural basis for benzothiazinone-mediated killing of Mycobacterium tuberculosis. Sci. Transl. Med., 2012, vol. 4(150).Pasca M. R., Degiacomi G., Ribeiro A. L. et al. Clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis in four European hospitals are uniformly susceptible to benzothiazinones // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, № 4. - Р. 1616-1618.Pasca M.R., Degiacomi G., Ribeiro A. L. et al. Clinical isolates of Mycobacteriumtuberculosis in four European hospitals are uniformly susceptible to benzothiazinones. Antimicrob.Agents Chemother., 2010, vol. 54, no. 4, pp. 1616-1618.Richter E., Rusch-Gerdes S., Hillemann D. First linezolid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - Vol. 51, № 4. - Р. 1534-1536.Richter E., Rusch-Gerdes S., Hillemann D. First linezolid-resistant clinical isolates ofMycobacteriumtuberculosis. Antimicrob.Agents Chemother., 2007, vol. 51, no. 4, pp. 1534-1536.Salman H. Siddiqi. Guidelines for Second-line Drug Susceptibility Testing in МGIT Based on Published Studies. Critical Concentrations and Procedures // H. Siddiqi. Salman. - 2014. - P. 28.Salman H. Siddiqi. Guidelines for Second-line Drug Susceptibility Testing in МGIT Based on Published Studies. Critical Concentrations and Procedures. H. Siddiqi. Salman. 2014, pp. 28.Siddiqi S. H., Rusch-Gerdes S. MGIT Procedure Manual for BACTEC MGIT 960TB System. Guidelines on BACTEC MGIT 960 operation. 2006.Siddiqi S.H., Rusch-Gerdes S. MGIT Procedure Manual for BACTEC MGIT 960TB System. Guidelines on BACTEC MGIT 960 operation. 2006.Trefzer C., Škovierová H., Buroni S. et al. Benzothiazinones are suicide inhibitors of mycobacterial decaprenylphosphoryl-β-D-ribofuranose 2›-oxidase DprE1 // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - Vol. 134, № 2. - Р. 912-915.Trefzer C., Škovierová H., Buroni S. et al. Benzothiazinones are suicide inhibitors of mycobacterial decaprenylphosphoryl-β-D-ribofuranose 2›-oxidase DprE1. J. Am. Chem., Soc., 2012, vol. 134, no. 2, pp. 912-915.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.