ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМА ХИМИОТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕГО ПРЕПАРАТ SQ109, У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ

Цель исследования: определение эффективности и безопасности препарата SQ109 в составе стандартных схем лечения, используемых при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью M. tuberculosis (МЛУ МБТ)

Материалы и методы. Многоцентровое, двойное, слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах проведено с 31 октября 2012 г по 30 сентября 2016 г в 6 исследовательских центрах, расположенных в  пяти городах РоссийскойФедерации

Основные результаты. 1 Прекращение бактериовыделения, подтвержденное посевами мокроты на жидких средах, к концу 6-го мес интенсивной фазы химиотерапии у больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ при режиме лечения, включающем препарат SQ109, отмечено достоверно чаще, чем при режиме, содержащем только существующие противотуберкулезные препараты: как для популяции ITT (61,0% против 42,9%, p = 0,0412), так для популяции PP (79,7% против 61,4%, p = 0,0486) 2 Статистически значимых различий в сроках достижения прекращения бактериовыделения между группами не выявлено, но к концу 8-й нед лечения отмечена негативация мокроты у 52% больных группы SQ109 при 38% в группе плацебо Медиана срока прекращения бактериовыделания при исследовании на жидких средах в группе SQ109 составила 56 дней, а в группе плацебо – 84 дня 3 Применение препарата SQ109 на фоне базовой химиотерапии туберкулеза легких с МЛУ МБТ не привело ни к росту частоты нежелательных явлений, ни к увеличению степени их тяжести, ни к появлению новых вариантов нежелательных явлений в сравнении с базисной противотуберкулезной терапией данной группы больных в сочетании с плацебо 4 Результаты исследования позволяют сделать вывод об эффективности и удовлетворительной переносимости (сопоставимой с переносимостью плацебо) препарата SQ109 в составе комплексной этиотропной химиотерапии больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ

1. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: приказ Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г. (ред. от 29.10.2009) [Электронный ресурс] URL: http://www.consultant. ru/document/ cons_doc_LAW_100829. (Дата обращения 20.08.2015).

2. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство» (классификация и методы): методические рекомендации / Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. – М., 2008. [Электронный ресурс] URL: http://pandia.ru/text/78/557/9463.php. (Дата обращения 29.03.2015).

3. Совершенствование диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания: методические рекомендации / Министерство здравоохранения России. – М., 2014. – 47 с.

4. ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения»: официальный сайт. [Электронный ресурс] URL: http://mednet.ru/ru/statistika/protivotuberculeznaya-sluzhba. html. (Дата обращения 01 апреля 2017 г.).

5. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. – 3-е. изд. – М., 2015. – 68 с. http://roftb. ru/netcat_files/doks2015/3final.pdf

6. Ahuja S. D., Ashkin D., Avendano M. et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients // PLoS Med. – 2012. – Vol. 9, № 8. – Р. e1001300.

7. Bastos M. L., Hussain H., Weyer K. et al. Treatment outcomes of patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis according to drug susceptibility testing to first- and second-line drugs: an individual patient data meta-analysis // Clin. Infect. Dis. – 2014. – Vol. 59, № 10. – P. 1364-1374.

8. Chang K.-Ch., Yew W.-W., Tam Ch.-M., Leung Ch.-Ch. WHO group 5 drugs and difficult multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review with cohort analysis and meta-analysis. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 9, pp. 4097-4104.

9. Diacon A.H., Donald P.R., Pym A. et al. Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline (TMC207) treatment for multidrug-resistant tuberculosis: long-term outcome, tolerability, and effect on emergence of drug resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 2012, vol. 56, no. 6, pp. 3271-3276.

10. Diacon A.H., Pym A., Grobusch M.P. et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N. Engl. J. Med., 2014, vol. 371, no. 8, pp. 723-732.

11. Division of Microbiology and Infection Diseases (DMID) adult toxicity table. Microbiology and Infectious Diseases Clinical Research Policies, Guidance, and Tools. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, 2007. Available at: http://www.niaid.nih. gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmid. adulttox.pdf. (Accessed as of 09.07.2013).

12. Gandhi N.R., Nunn P., Dheda K. et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet, 2010, vol. 375, no. 9728, pp. 1830-1843.

13. Ginsberg A.M. Tuberculosis drug development: progress, challenges, and the road ahead. Tuberculosis (Edinb.), 2010, vol. 90, no. 3, pp. 162-167.

14. Global tuberculosis report 2015. WHO/HTM/TB/2015.22. 2015, 192 p. (Epub.) Availabe at: http://www.who.int/tb/publications/global_report/ru/ (Accessed 01.04.2017).

15. Jia L., Tomaszewski J.E., Hanrahan C. et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of SQ109, a new diamine-based antitubercular drug. Br. J. Pharmacol., 2005, vol. 144, no. 1, pp. 80-87.

16. Johnston J. C., Shahidi N. C., Sadatsafavi M., Fitzgerald J.M. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. – 2009. – Vol. 4, № 9. – Р. e16914.

17. Kurbatova E. V., Cegielski J. P., Lienhardt C. et al. Sputum culture conversion as a prognostic marker for end-of-treatment outcome in patients with multidrug-resistant tuberculosis: a secondary analysis of data from two observational cohort studies // Lancet Respir. Med. – 2015. – Vol. 3, № 3. – P. 201-209.

18. Li K., Schurig-Briccio L. A., Feng X. et al. Multitarget drug discovery for tuberculosis and other infectious diseases // J. Med. Chem. – 2014. – Vol. 57, № 7. – P. 3126-3139.

19. Li W., Upadhyay A., Fontes F. L. et al. Novel insights into the mechanism of inhibition of MmpL3, a target of multiple pharmacophores in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2014. – Vol. 58, № 11. – P. 6413-6423.

20. Migliori G. B., Centis R., Lange C. et al. Emerging epidemic of drug-resistant tuberculosis in Europe, Russia, China, South America and Asia: current status and global perspectives // Curr. Opin. Pulm. Med. – 2010. – Vol. 16, № 3. – P. 171-179.

21. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. – Geneva: WHO, 2010. [Электронный ресурс] URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/ 2010/ 9789241599191_eng. pdf?ua=1. (Дата обращения 29.03.2015).

22. Naranjo С. A., Busto U., Sellers E. M. et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin. Pharmacol. Ther. – 1981. – Vol. 30. – P. 239-245.

23. Safety of Medicines: а guide to detecting and reporting adverse drug reactions. – Geneva: WHO, 2012. − 19 p. [Электронный ресурс] URL: http://whqlibdoc. who.int/hq/2002/WHO_EDM_QSM_2002.2.pdf. (Дата обращения 29.03.2015).

24. Shin S. S., Keshavjee S., Gelmanova I. Y. et al. Development of extensively drug-resistant tuberculosis during multidrug-resistant tuberculosis treatment // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 182, № 3. – P. 426-432.

25. Sacksteder K. A., Protopopova M., Barry C. E. et al. Discovery and development of SQ109: a new antitubercular drug with a novel mechanism of action // Future Microbiol. – 2012. – Vol. 7, № 7. – P. 823-837.

26. Tahlan K., Wilson R., Kastrinsky D. B. et al. SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2012. – Vol. 56. – P. 1797-1809.

27. Te Brake L. H., Russel F. G., van den Heuvel J. J. et al. Inhibitory potential of tuberculosis drugs on ATP-binding cassette drug transporters // Tuberculosis (Edinb). – 2016. – № 1 (96). – P. 150-157.

28. Treatment of tuberculosis: guidelines/ 4th ed. (WHO/HTM/TB/2009.420) – Geneva: WHO, 2009. [Электронный ресурс] URL: http://www.who. int/tb/publications/2009/ who_htm_tb_2009_420_beforeprint.pdf. (Дата обращения 29.03.2015).

29. Wallis R. S., Jakubiec W., Mitton-Fry M. et al. Rapid evaluation in whole blood culture of regimens for XDR-TB containing PNU-100480 (sutezolid), TMC207, PA-824, SQ109, and pyrazinamide // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 1. – Р. e30479.

30. Wu S., Zhang Y., Sun F. et al. Adverse events associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Ther. – 2016. – Vol. 23, № 3. – Р. e521-530.

31. Zumla A., Chakaya J., Centis R. et al. Tuberculosis treatment and management – an update on treatment regimens, trials, new drugs, and adjunct therapies // Lancet Respir. Med. – 2015. – Vol. 3, № 3. – P. 220-234.