НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ РЕЖИМОВ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА, ВКЛЮЧАЮЩИХ НОВЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ SQ109

Цель исследования: изучить переносимость препарата SQ109 в составе стандартных схем лечения, используемых при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью M. tuberculosis.
Материалы и методы. В рамках многоцентрового, двойного, слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования в октябре 2012 г. – сентябре 2016 г. 140 больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя получали этиотропное лечение в соответствии с IV стандартным режимом химиотерапии. У 77 из них в режим на первые 24 нед. был также включен препарат SQ109 (далее – «группа SQ109»), а 63 – получали плацебо (далее – «группа плацебо»). Статистически значимых различий между группами по основным характеристикам туберкулезного процесса, демографическим параметрам и сопутствующей патологии не выявлено. Для определения степени тяжести нежелательных явлений (НЯ) использовали таблицу проявлений токсичности у взрослых лиц Division of Microbiology and Infection Diseases (DMID), National Institute of Allergy and Infectious Diseases [URL: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidadulttox.pdf]. Для детального клинического анализа из числа НЯ были выделены характерные для ПТП нежелательные побочные реакции (НПР), а не связанные с этиотропным лечением НЯ (например, беременность, развитие туберкулезного перитонита, открытый перелом голени) исключены. Статистическую обработку результатов проводили при помощи EpiInfo™ [http://wwwn.cdc.gov/epiinfo].
Результаты. В общей сложности у 73 пациентов «группы SQ109» (94,8%) было зарегистрировано 412 эпизодов НПР, обусловленных приемом лекарственных препаратов, а у 58 больных «группы плацебо» (91,1%) – 319. Среднее число эпизодов НПР на одного пациента в «группе SQ109» было достоверно меньше – 5,8 (95%-ный ДИ 5,4-6,2) против 7,1 (95%-ный ДИ 6,4-7,8) в «группе плацебо». В обеих группах у 10% пациентов и более отмечены следующие НПР: гепатотоксические (у 45,5% больных в «группе SQ109» и 39,7% – в «группе плацебо»), гастроинтестинальные (39,0 и 38,1% соответственно), артралгии и миалгии (37,7 и 25,4%), психоневрологические (31,2 и 30,2%), кардиотоксические (31,2 и 28,6%), эозинофилия (31,2 и 27,0%), гиперурикемия (24,7 и 22,2%), аллергические дерматологические (14,3 и 14,3%), гематологические (14,3 и 9,5%), ототоксические (11,7 и 15,9%) и нефротоксические (10,4 и 14,3%). На долю этих вариантов пришлось 95,1% эпизодов НПР в «группе SQ109» и 91,8% – в «группе плацебо». Некоторые имеющиеся различия между группами по частоте тех или иных вариантов статистически не достоверны.
В структуре связанных с приемом ПТП НПР III и IV степеней тяжести, отмеченных у 12 больных (15,6%, 95%-ный ДИ 7,4-23,8%) в «группе SQ109» и у 12 (14,3%, 95%-ный ДИ 9,2-28,9%) в «группе плацебо» и составивших от числа всех НПР всего 4,4% (95%-ный ДИ 2,4-6,4%) и 6,0% (95%-ный ДИ 3,4-8,6%) соответственно, также не было выявлено статистически достоверных различий между группами.
В «группе SQ109» как НПР III-IV степеней тяжести были зарегистрированы 9 эпизодов гепатотоксических реакций (у 7 больных), 5 – гиперурикемии (у 4 больных, в одном случае – в сочетании с токсическим гепатитом), 2 эпизода гастроинтестинальных (у одного больного), по одному случаю ототоксических реакций и артралгий. В «группе плацебо» к числу НПР III-IV степеней тяжести были отнесены 15 эпизодов гепатотоксических реакций (у 9 больных), 2 эпизода гиперурикемии (у одного и того же больного) и по одному эпизоду кардиотоксической и гематологической реакции. Сроки развития НПР III-IV степеней тяжести достоверно не превышали таковые у более легких НПР в обеих группах, составив в «группе SQ109» 128,8 ± 21,3 против 127,1 ± 5,0 и в «группе плацебо» – 156,2 ± 24,5 против 123,1 ± 5,7 дня. Случаев отсроченной токсичности III-IV степеней тяжести, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с приемом исследуемого препарата, после завершения шестимесячного курса лечения не выявлено.
Вследствие побочных эффектов этиотропной терапии исследуемый препарат был отменен полностью у 4 пациентов (5,2%, 95%-ный ДИ 0,2-10,2%), а отмена препаратов базисной стандартной этиотропной терапии была признана необходимой у 37,7% (95%-ный ДИ 26,7-48,7%) пациентов «группы SQ109» и 31,8% (95%-ный ДИ 20,0-43,7%) – «группы плацебо». При этом достоверной зависимости эффективности терапии по микробиологическому критерию (прекращение бактериовыделения к 24-й нед. лечения) от отмены базисных препаратов не выявлено.
Связь НЯ с исследуемым препаратом была оценена как возможная или вероятная в 97 (23,7%, 95%-ный ДИ 19,6-27,9%) эпизодах у 28 (36,4%) пациентов в «группе SQ109» и в 39 (12,2%, 95%-ный ДИ 8,6-15,8%) эпизодах у 20 пациентов (31,7%) в «группе плацебо» (для числа эпизодов НЯ p < 0,05, для количества пациентов разница статистически не достоверна).
Заключение. Включение препарата SQ109 в режимы этиотропной химиотерапии туберкулеза легких, составленные из препаратов резервного ряда, не приводит ни к росту частоты НЯ, ни к увеличению степени их тяжести, ни к появлению новых вариантов НЯ, что доказано в рандомизированном, плацебо-контролируемом, слепом исследовании.