Анализ случаев туберкулеза с различным спектром мутаций в генах возбудителя, ассоциированных с устойчивостью к изониазиду и рифампицину

Цель исследования: проанализировать в Саратовской области случаи туберкулеза с различным спектром мутаций в генах M. tuberculosis, ассоциированных с устойчивостью к изониазиду и рифампицину, определить распространенность таких мутаций, клиническое значение и молекулярно-генетические особенности возбудителей.

Материалы и методы. Методом биологических микрочипов исследовано 437 образцов мокроты, полученных от ВИЧ-негативных больных ТБ в 2006–2020 гг., живущих в Саратовской области. Изучение спектра мутаций проводилось в генах katG, inhA, ahpC, ассоциированных с ЛУ к изониазиду, и в гене rpoB, ассоциированных с ЛУ к рифампицину.

Результаты. ДНК МБТ выделена из 70,9% образцов, из них в 53,8% выявлены мутации в генах. Однонуклеотидные замены в одном из генов katG, inhA, ahpC, rpoB обнаружены в 36,1%, двойные мутации – в 10,9%, множественные (замены трех и более нуклеотидов) – в 6,8%. Наибольшее число двойных и множественных мутаций зарегистрировано в гене rpoB – у 8,9% и 10,2% соответственно. Наибольшее число сочетанных мутаций в разных генах наблюдалось в комбинации katG+rpoB – у 23,4% и katG+inhA+rpoB – в 19,2%. Выявлено 17 (5,48%) образцов, имеющих одновременно множественные и сочетанные мутации в разных генах katG, inhA, ahpC. Из них у 14 (82,3%) человек множественные мутации в генах katG, inhA, ahpC сочетались с множественными мутациями в гене rpoB, из которых у 57,2% зарегистрированы тяжелые формы ТБ с наличием деструкций и бактериовыделения. Таким образом, среди больных ТБ легких Cаратовской области выявлена группа, у которых возбудитель (МБТ) имел множественные мутации в генах katG, inhA, ahpC в сочетании с множественными мутациями в гене rpoB. 

1. Бурмистрова И.А., Самойлова А.Г., Тюлькова Т.Е., Ваниев Э.В., Баласаянц Г.С., Васильева И.А. Лекарственная устойчивость M. tuberculosis (исторические аспекты, современный уровень знаний) // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, №1. – С. 54-60.

2. Liu L. Jiang F., Chen L., Zhao B., Dong J., Sun L., Zhu Y., Liu B., Zhou Y., Yang J., Zhao Y., Jin Qi., Zhang X. The impact of combined gene mutations in inhA and ahpC genes on high levels of isoniazid resistance amongst katG non-315 in multidrug-resistant tuberculosis isolates from China // Emerging Microbes & Infections. – 2018. – Vol. 7, № 1. – P. 1-10.

3. Mitchinson D.A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy of tuberculosis // Inf. J. Tuberc. Lung Dis. – 1998. – № 2. – P. 10-15.

4. Qadir M., Tahseen S., McHugh T.D., Hussain A., Masood F., Ahmed N., Faryal Profiling and identification of novel rpoB mutations in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Pakistan // J. Infect Chemother. – 2021. – Vol. 27, № 11. – P. 1578-1583.

5. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update. Geneva: World Health Organization; 2022. Available at: https://iris.who.int/handle/10665/365308 [Accessed Okt 01, 2024].

6. Wilson T.M., de Lisle G.W., Collins D.M. Effect of inhA and katG on isoniazid resistance and virulence of Mycobacterium bovis // Molecular Microbiology. – 1995. – Vol. 156, № 6. – P. 1009-1015.

7. Woodmann M., Hatusler I.L., Grandjean L. Tuberculosis Genetic Epidemiology: A Latin American Perspective // Genes. – 2019. – Vol. 10, № 1. – Р. 53. https://doi.org/10.3390/genes10010053

8. Zhang Q., An X., Liu H., Wang S., Xiao T., Liu H. Uncovering the resistance mechanism of Mycobacterium tuberculosis to Rifampicin Due to RNA Polymerase H451D/Y/R Mutations From Computational Perspective // Front Chem. – 2019. – № 7. – Р. 819.