Распространенность мутаций в генах микобактерий туберкулеза, кодирующих лекарственную устойчивость к изониазиду и рифампицину, у больных туберкулезом в разных возрастных группах

Цель: изучить распространенность и спектр мутаций в генах katG, inhA, ahpC, кодирующих лекарственную устойчивость (ЛУ) к изониазиду, и в гене rpoB, кодирующем ЛУ к рифампицину, у больных туберкулезом легких разного возраста.

Материалы и методы. Обследовано 253 пациента, которые в зависимости от возраста разделены на 3 группы (группа 1 ‒ от 18 до 30 лет, группа 2 ‒ от 31 года до 60 лет, группа 3 ‒ от 61 года до 80 лет). Исследования проводили на биологических микрочипах с применением набора реагентов «ТВ-Биочип» (Россия).

Результаты. В группах 1 и 2 по сравнению с группой 3 достоверно чаще регистрировали мутации одновременно в генах katG, inhA, ahpC и в гене rpoB, то есть чаще наблюдалась множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) (32,4 и 36,1% против 13,2% соответственно). Мутации в гене katG в целом (включая МЛУ + изолированную устойчивость к изониазиду) также достоверно чаще встречались в группах 1 и 2 (30,9 и 32,7%) по сравнению с группой 3 (10,5%). Аналогичные изменения выявлены и в отношении распространенности неблагоприятного вида мутации ser 315->Thr гена katG, которая зарегистрирована в 23,5% случаев в группе 1, в 21,8% случаев ‒ в группе 2 и в 7,9% – в группе 3. В группе 3 реже регистрировали мутации в гене rpoB (включая МЛУ) ‒ 26,5% против 45,5% в группе 1 и 46,9% в группе 2. Достоверных различий в спектре мутаций в гене rpoB между обследуемыми группами пациентов не получено. Таким образом, установлен достоверно более низкий уровень ЛУ к изониазиду и рифампицину у больных туберкулезом пожилого и старческого возраста по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста, регистрируемый на уровне генетических мутаций.

1. Васильева И. А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Стерликов С. А. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в странах мира и в Российской Федерации // Туб. и болезни легких. – 2017. ‒ Т. 95, № 11. – С. 5-17.

2. Галкин В. Б., Стерликов С. А., Баласаянц Г. С., Яблонский П. К. Динамика распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью // Туб. и болезни легких. – 2017. – Т. 95, № 3. – С. 5-12.

3. Дымова М. А., Ширшова А. Н., Храпов Е. А., Кожамкулов У. А., Петренко Т. И., Чередниченко А. Г., Филипенко М. Л. Молекулярные основы возникновения лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis // Вестник НГУ. – 2012. – Т. 10, № 2. – С. 243-249.

4. Исакова Ж. Т. Частота встречаемости и типы мутации в генах rpoB, katG, inhA и ahpC, ассоциированных с устойчивостью к рифампицину и изониазиду у штаммов M. tuberculosis, циркулирующих в Кыргызской Республике // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. – 2008. – № 4. – С. 36-38.

5. Степаншин Ю. Г., Степаншина В. Н., Шемякин И. Г. Молекулярные механизмы устойчивости Mycobacterium tuberculosis к лекарственным препаратам // Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – № 4. – С. 39-43.

6. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018,WHO/CDS/TB/2018.20.

7. Gygli S. M., Borrell S., Trauner A., Gagneux S. Antimicrobial resistance in Mycobacterium tuberculosis: mechanistic and evolutionary perspectives // FEMS Microbiol Rev. – 2017. – Vol. 1, № 41 (3). – P. 354-373.

8. Hazbon M. H., Brimacombe M., Bobadilla del Valle M., Cavatore M., Guerrero M. I., Varma-Basil M., Billman-Jacobe H., Lavender C., Fyfe J., García-García L. Population genetics study of isoniazid resistance mytations and evolution of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2006. – Vol. 50, № 8. – P. 2640-2649.

9. Ohno H., Koga H., Kohno S., Tashiro T., Hara K. Relationchip between Rifampin MICs for and RpoB Mutations of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Japan // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996. – Vol. 40, № 4. – P. 1053-1056.

10. Pym A. S., Domeneech P., Honore N., Song J., Deretic V., Cole S. T. Regulation of catalase-perodase expression, isoniasid sensitivity and virulence by furA of Mycobacterium tuberculosis // Molecular Microbiology. – 2001. – Vol. 40, № 4. – P. 879-889.

11. Saint-Joanis B., Souchon H., Wilming M., Johnsson K., Alzari P. M., Cole S. T. Use of side-directed mutaenesis to probe the structure, function and isoniasid activation of the catalase/peroxidase, katG, from Mycobacterium tuberculosis // Biochem J. – 1999. – Vol. 338. – P. 753-760.

12. Streevatsan S., Pan X., Zhang Y., Deretic V., Musser J. M. Analysis of the oxyR-ahpC region in isoniazid-resistant and susceptible Mycobacterium tuberculosis complex organisms recovered from diseased humans and animals in diverse localities // Antimicrob. Agents Chemother. – 1997. – Vol. 41, № 3. – P. 600-606.

13. Taniguchi H. Molecular mechanisms of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis // J. UOEH. – 2000. – Vol. 1, № 22 (3). – P. 269-282.

14. Telenti A., Imboden P., Marchesi F., Lowrie D., Cole S., Colston M. J., Matter L., Schopfer K., Bodmer T. Detection of rifampicin resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis // Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 647-650.

15. Wengenack N. L., Uhl J. R., Saint-Amand A. L., Tomlinson A. J., Benson L. M., Naylor S., Kline B. C., Cockerill F. R., Rusnak F. Recombinant Mycobacterium tuberculosis Kat G (S315T) is a competent catalase-peroxidase with reduced activity toward Isoniazid // J. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 176, № 3. – P. 722-727.

16. Wilson T. M., de Lisle G. W., Collins D. M. Effect of inhA and katG on isoniasid resistance and virulence of Mycobacterium bovis // Molecular Microbiology. – 1995. – Vol. 15, № 6. – P. 1009-1015.