Неэффективность вакцины BCG для защиты от туберкулезной инфекции у мышей линии B10.M (H2f) и иммунный ответ на антигены микобактерий

Цель исследования: выявить особенности иммунного ответа, из-за которых вакцина BCG неэффективна у мышей, несущих аллель H2^f главного комплекса тканевой совместимости.

Материалы и методы. Инбредные линии мышей B10.M (H2^f) и B10 (H2^b), вакцинированных и не вакцинированных BCG и зараженных M. tuberculosis H₃₇Rv, сравнивали по срокам выживания после заражения, количеству микобактерий в легких, способности Т-лимфоцитов распознавать антигены микобактерий и продуцировать интерферон-γ (IFN-γ) в ответ на антигены микобактерий и неспецифическую стимуляцию Т-рецептора.

Результаты. Установлено, что мышей линии В10.М отличает специфическая неспособность Т-клеток лимфоидных органов (селезенка) и легких продуцировать IFN-γ в ответ на длительную стимуляцию антигенами микобактерий при хронической инфекции, хотя распознавание этих антигенов, а также способность продуцировать IFN-γ в ответ на неспецифическое связывание Т-рецепторов антителами анти-CD3 была полностью сохранена. Показали, что дефект по продукции IFN-γ проявляется на поздней стадии инфекции независимо от предварительной вакцинации BCG, и выдвинули гипотезу, что он, скорее, связан с феноменом специфического «иммунологического истощения» Т-клеток у мышей, несущих некоторые аллельные варианты комплекса Н2. 

1. Пичугин А. В., Апт А. С. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции // Пробл. туб. ‒ 2005. ‒ № 12. ‒ С. 3-7.

2. Adu H. O., Curtis J., & Turk J. L. Role of the major histocompatibility complex in resistance and granuloma formation in response to Mycobacterium lepraemurium infection // Infect. Immun. ‒ 1983. ‒ Vol. 40, № 2. ‒ Р. 720-725.

3. Apt A. S., Avdienko V. G., Nikonenko B. V., Kramnik I. B., Moroz A. M., Skamene E. Distinct H-2 complex control of mortality, and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG‐vaccinated mice // Clin. Exp. Immunol. ‒ 1993. ‒ Vol. 94, № 2. ‒ P. 322-329.

4. Brett S., Orrell J. M., Beck J., Ivanyi J. Influence of H-2 genes on growth of Mycobacterium tuberculosis in the lungs of chronically infected mice // Immunol. ‒ 1992. ‒ Vol. 76, № 1. ‒ P. 129.

5. Cadena A. M., Fortune S. M., Flynn J. L. Heterogeneity in tuberculosis // Nat. Rev. Immunol. ‒ 2017. ‒ Vol. 17, № 11. ‒ P. 691.

6. Clarke A. J., Simon A. K. Autophagy in the renewal, differentiation and homeostasis of immune cells // Nat. Rev. Immunol. ‒ 2018. ‒ Dec 7.

7. Fogel N. Tuberculosis: a disease without boundaries // Tuberculosis. ‒ 2015. ‒ Vol. 95, № 5. ‒ P. 527-531.

8. Hussain R., Shiratsuchi H., Ellner J. J., Wallis R. S. PPD-specific IgG1 antibody subclass upregulate tumour necrosis factor expression in PPD-stimulated monocytes: possible link with disease pathogenesis in tuberculosis // Clin. Exp. Immunol. ‒ 2000. ‒ Vol. 119, № 3. ‒ P. 449.

9. Khan N., Vidyarthi, A., Amir, M., Mushtaq, K., & Agrewala, J. N. T-cell exhaustion in tuberculosis: pitfalls and prospects // Crit. Rev. Microbiol. ‒ 2017. ‒ Vol. 43, № 2. ‒ Р. 133-141.

10. Kondratieva E., Logunova N., Majorov K., Averbakh Jr. M., Apt A. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium // PloS one. ‒ 2010. ‒ Vol. 5, № 5. ‒ Р. e10515.

11. Linge I., Dyatlov A., Kondratieva E., Avdienko V., Apt A., Kondratieva T. B-lymphocytes forming follicle-like structures in the lung tissue of tuberculosis-infected mice: Dynamics, phenotypes and functional activity // Tuberculosis. ‒ 2017. ‒ Vol. 102. ‒ Р. 16-23.

12. Lyadova I. V., Eruslanov E. B., Yeremeev, V. V., Majorov K. B., Pichugin A.V., Nikonenko B. V., Khaidukov S. V., Kondratieva T. K., Apt A. S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant, and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease // J. Immunol. ‒ 2000. ‒ Vol. 165, № 10. ‒ Р. 5921-5931.

13. Nunes-Alves C., Booty M. G., Carpenter S. M., Jayaraman P., Rothchild A. C., Behar S. M. In search of a new paradigm for protective immunity to TB // Nat Rev Microbiol. ‒ 2014. ‒ Vol. 12, № 4. ‒ Р. 289.

14. O’Garra A., Redford P. S., McNab F. W., Bloom C. I., Wilkinson R. J., Berry M. P. The immune response in tuberculosis // Ann. Rev. Immunol. ‒ 2013. ‒ Vol. 31. ‒ Р. 475-527.

15. Park C. O., Kupper T. S. The emerging role of resident memory T cells in protective immunity and inflammatory disease // Nature Med. ‒ 2015. ‒ Vol. 21, № 7. ‒ Р. 688.

16. Pichugin A. V., Petrovskaya S. N., Apt A. S. H2 complex controls CD4/CD8 ratio, recurrent responsiveness to repeated stimulations, and resistance to activation‐induced apoptosis during T cell response to mycobacterial antigens // J. Leukocyte Biol. ‒ 2006. ‒ Vol. 79, № 4. ‒ Р. 739-746.

17. Radaeva T. V., Kondratieva E. V., Sosunov V. V., Majorov K. B., Apt A. A human-like TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model // Tuberculosis. ‒ 2008. ‒ Vol. 88, № 6. ‒ Р. 576-585.

18. Radaeva T. V., Nikonenko B. V., Mischenko V. V., Averbakh Jr M. M., Apt A. S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice // Tuberculosis. ‒ 2005. ‒ Vol. 85, № 1-2. ‒ Р. 65-72.

19. Repasy T., Lee J., Marino S., Martinez N., Kirschner D. E., Hendricks G., Kornfeld H. Intracellular bacillary burden reflects a burst size for Mycobacterium tuberculosis in vivo // PLoS Pathogens. ‒ 2013. ‒ Vol. 9, № 2. ‒ Р. e1003190.

20. Roche P. W., Triccas J. A., Winter N. BCG vaccination against tuberculosis: past disappointments and future hopes // Trends Microbiol. ‒ 1995. ‒ Vol. 3, № 10. ‒ Р. 397-401.

21. Seder R. A., Darrah P. A., Roederer M. T-cell quality in memory and protection: implications for vaccine design // Nat. Rev. Immunol. ‒ 2008. ‒ Vol. 8, № 4. ‒ Р. 247.

22. Singh S. P. N., Mehra N. K., Dingley H. B., Pande J. N., Vaidya, M. C. Human leukocyte antigen (HLA)-linked control of susceptibility to pulmonary tuberculosis and association with HLA-DR types // J. Infect. Dis. ‒ 1983. ‒ Vol. 148, № 4. ‒ Р. 676-681.

23. Smith C. M., Proulx M. K., Olive A. J., Laddy D., Mishra B. B., Moss C., Gutierrez N. M., Bellerose M. M., Barreira-Silva P., Phuah J. Y., Baker R. E., Behar S. M., Kornfeld H., Evans T. G., Beamer G., Sassetti C. M. Tuberculosis susceptibility and vaccine protection are independently controlled by host genotype // MBio. ‒ 2016. ‒ Vol. 7, № 5. ‒ Р. e01516-16.

24. Ulrichs T., Kosmiadi G. A., Trusov V., Jörg S., Pradl L., Titukhina M., Kaufmann S. H. Human tuberculous granulomas induce peripheral lymphoid follicle‐like structures to orchestrate local host defence in the lung // J. Pathol. ‒ 2004. ‒ Vol. 204, № 2. ‒ Р. 217-228.

25. Yan B. S., Pichugin A. V., Jobe O., Helming L., Eruslanov E. B., Gutiérrez-Pabello J. A., Kramnik I. Progression of pulmonary tuberculosis and efficiency of bacillus Calmette-Guerin vaccination are genetically controlled via a common sst1-mediated mechanism of innate immunity // J. Immunol. ‒ 2007. ‒ Vol. 179, № 10. ‒ Р. 6919-6932.