Роль кальдесмона CaD, интегрина αV, тканевого ингибитора металлопротеиназ TIMP-1 в молекулярных механизмах развития туберкулеза легких

Цель исследования: изучение роли белков CaD, интегрина αV и TIMP-1 в развитии туберкулеза легких.

Материалы и методы. Материалом для изучения послужили 27 образцов туберкулем легкого. В зависимости от степени воспалительных и репаративных процессов, происходящих в ткани туберкулемы, образцы были разделены на 3 группы. Визуализация таргетных белков проводилась с помощью иммуногистохимического метода исследования. Для количественной оценки проводился подсчет относительной площади экспрессии сигнальных молекул. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием непараметрических критериев.

Результаты. Анализ полученных данных показал повышение уровня экспрессии CaD при эпителизации стенки по сравнению с группой отсутствия соединительнотканной репарации, что связано с участием CaD в процессах, сопутствующих репарации и фиброзированию. При воспалительном процессе в гранулеме обнаружены статистически значимые различия уровней экспрессии интегрина αV между группами 2 и 3. Снижение уровня белка от 2 к 3 группе может быть связано с активацией противовоспалительного медиатора TGFβ1 и индукцией макрофагов М2. Результаты исследования уровня экспрессии TIMP-1 продемонстрировали его участие как в фиброзировании гранулем, так и в формировании соединительнотканного комплекса в очаге воспаления. Полученные данные свидетельствуют, что изученные белки могут рассматриваться в качестве информативных биомаркеров в молекулярной диагностике и оценке прогноза развития туберкулезного процесса в легких.

1. Пальцев М.А., Аничков Н.М., Рыбакова М.Г. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. – 896 с.

2. Самсонов К.Ю., Мордык А. В., Ароян А.Р., Батищева Т.Л., Иванова О.Г. Репарация легочной ткани при впервые выявленном туберкулезе легких как генетически детерминированный процесс // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, №. 8. – С. 7-13. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-8-7-13

3. Allard B., Panariti A., Martin J.G. Alveolar macrophages in the resolution of inflammation, tissue repair, and tolerance to infection // Frontiers in immunology.– 2018. – Vol. 9. – Р. 1777. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01777

4. Brown N.F., Marshall J.F. Integrin-mediated TGFβ activation modulates the tumour microenvironment // Cancers. – 2019. – Vol. 11, №. 9. – Р. 1221. https://doi.org/10.3390/cancers11091221

5. Datta M., Via L.E., Kamoun W.S., et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment normalizes tuberculosis granuloma vasculature and improves small molecule delivery // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2015. – Vol. 112, №. 6. – Р. 1827-1832. https://doi.org/10.1073/pnas.1424563112

6. Grünwald B., Schoeps B., Krüger A. Recognizing the molecular multifunctionality and interactome of timp-1 // Trends in cell biology. – 2019. – Vol. 29, №. 1. – Р. 6-19. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2018.08.006

7. Hegmann T.E., Schulte D.L., Lin J.L., Lin J.J. Inhibition of intracellular granule movement by microinjection of monoclonal antibodies against caldesmon // Cell motility and the cytoskeleton. – 1991. – Vol. 20, № 2. – Р. 109-120. https://doi.org/10.1002/cm.970200204

8. Hynes R.O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines // Cell. – 2002.– Vol. 110, № 6. – Р. 673-687. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(02)00971-6

9. Jackson H.W., Defamie V., Waterhouse P., Khokha R. TIMPs: versatile extracellular regulators in cancer // Nature Reviews Cancer. – 2017. – Vol. 17, № 1. – Р. 38-53. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.115

10. Jiang D., Xiaoxi Huang, Jing Geng, Run Dong, Shuhong Li, Zheng Liu, Chen Wang, Huaping Dai. Pulmonary fibrosis in a mouse model of sarcoid granulomatosis induced by booster challenge with Propionibacterium acnes // Oncotarget. – 2016. – Vol. 7, № 23. – Р. 33703-33714. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9397

11. Kelly A., Gunaltay S., McEntee C.P., Shuttleworth E.E., Smedley C., Houston S.A., Fenton T.M., Levison S., Mann E.R., Travis M.A. Human monocytes and macrophages regulate immune tolerance via integrin αvβ8–mediated TGFβ activation // Journal of Experimental Medicine. – 2018. – Vol. 215, № 11. – Р. 2725-2736. https://doi.org/10.1084/jem.20171491

12. Malenica I., Adam J., Corgnac S. Integrin-αV-mediated activation of TGF-β regulates anti-tumour CD8 T cell immunity and response to PD-1 blockade // Nature communications. – 2021. – Vol. 12, № 1. – Р. 5209. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25322-y

13. Mayanagi T., Morita T., Hayashi K., Fukumoto K., Sobue K. Glucocorticoid receptor-mediated expression of caldesmon regulates cell migration via the reorganization of the actin cytoskeleton // Journal of Biological Chemistry.– 2008.– Vol. 283, № 45. – Р. 31183-31196. https://doi.org/10.1074/jbc.m801606200

14. Nalluri S.M., O'Connor J.W., Virgi G.A., Stewart S.E., Ye D., Gomez E.W. TGFβ1‐ induced expression of caldesmon mediates epithelial–mesenchymal transition // Cytoskeleton. – 2018. – Vol. 75, № 5. – Р. 201-212. https://doi.org/10.1002/cm.21437

15. Sani S., Messe M., Fuchs Q. Biological relevance of RGD‐integrin subtype‐ specific ligands in cancer // ChemBioChem. – 2021. – Vol. 22, № 7. – Р. 1151-1160. https://doi.org/10.1002/cbic.202000626

16. Sarmazdeh M.R., Sankaran B., Radisky D., Radisky E. Engineering Tissue Inhibitor of Metalloproteinases‐1 (TIMP‐1) as a Selective Inhibitor of Matrix Metalloproteinase‐3 (MMP‐3) for Therapeutic Targeting // The FASEB Journal. – 2018. – № 32. – Р. 798. https://doi.org/10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.798.7

17. Slack R.J., Macdonald S.J.F., Roper J.A., Jenkins R.G., Hatley R.J.D. Emerging therapeutic opportunities for integrin inhibitors // Nature Reviews Drug Discovery.– 2022. – Vol. 21, №. 1. – Р. 60-78. https://doi.org/10.1038/s41573-021-00284-4

18. Takawale A., Zhang P., Patel V.B., Wang X., Oudit G., Kassiri Z. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 promotes myocardial fibrosis by mediating CD63–integrin β1 interaction // Hypertension. – 2017. – Vol. 69, № 6. – Р. 1092-1103. https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.117.09045

19. Villeneuve J., Belloc F., Hugues M., Freyburger G., Solanilla A., Lepreux S., Ripoche J. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase‐1 reduces phosphatidylserine exposure on activated and aged platelets // British journal of haematology. – 2010. – Vol. 149, №. 2. – Р. 302-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2009.08047.x

20. Yokouchi K., Numaguchi Y., Kubota R., Ishii M., Imai H., Murakami R., Ogawa Y., Kondo T., Okumura K., Ingber D.E., Murohara T. l-Caldesmon regulates proliferation and migration of vascular smooth muscle cells and inhibits neointimal formation after angioplasty // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 2006. – Vol. 26, № 10. – Р. 2231-2237. https://doi.org/10.1161/01.atv.0000239441.29687.97