Влияние декстразида на метаболизм внеклеточного матрикса органов мышей с хроническим БЦЖ-индуцированным гранулематозом

Цель исследования: изучить влияние декстразида на фибротические осложнения в органах мышей с хроническим БЦЖ-индуцированным воспалением.

Материалы и методы. В работе использовали интактных мышей и животных, которым вводили вакцину БЦЖ. Инфицированным мышам через 6 мес. после инфицирования в течение 3 мес. внутриперитонеально вводили NaCl и декстразид, а затем оценивали межорганное ремоделирование внеклеточного матрикса.

Результаты исследования. Декстразид проявил антифибротическое действие, механизмы которого различались в органах. В печени снижение фиброза достигалось преимущественно за счет деградации коллагенов, в легких – деградации коллагенов и подавления их синтеза, в селезенке – подавления синтеза. Кроме того, во всех органах, особенно в легких, снижалось содержание гиалуронана и перлекана, но увеличивалось содержание галактозы в протеогликанах. Изменения обмена коллагенов и протеогликанов связаны с системой локальной регуляции внеклеточного матрикса. Введение декстразида вызвало усиление активности деградирующих ферментов (гиалуронидаз и матриксных металлопротеиназ) в печени и особенно, в селезенке, тогда как в легких их активность оставалась на уровне инфицированных мышей. При этом в печени и легких было снижено содержание и активность ингибиторов протеаз (тканевые ингибиторы металлопротеиназ -1 и -2, α2-макроглобулин), в селезенке, наоборот, их значения были повышены и соответствовали уровню инфицированных мышей.  

1. Жарков А.С., Шкурупий В.А., Лядов Е.А., Певченко Б.В., Фролов А.В., Глазев Д.Ю. Оценка результатов доклинического исследования новой противотуберкулезной композиции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты // Медицинский альянс. – 2016. – № 3. – С. 57-62.

2. Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С. Реакция внеклеточного матрикса селезенки мышей при введении липосомальной формы декстразида в периоде стабилизации БЦЖ-индуцированного воспаления // Туберкулез и болезни легких. – 2022. – Т. 100, № 10. – С. 44-49. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-10-44-49

3. Ким Л.Б., Путятина А.Н., Русских Г.С. Роль перлекана в ремоделировании внеклеточного матрикса печени, легких и селезенки мышей после введения вакцины БЦЖ и липосомальной формы декстразида // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2022. – Т. 207, № 11. – С. 204-210. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-204-210

4. Кожин П.М., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Храпова М.В., Черданцева Л.А., Меньшикова Е.Б., Троицкий А.В., Шкурупий В.А. Экспрессия генов белков, сопряженных с фибропластическими процессами, в легких мышей при развитии туберкулезного воспаления // Сибирский научный медицинский журнал. – 2019. – Т. 39, № 4. – С. 22-29. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190403

5. Путятина А.Н., Ким Л.Б., Русских Г.С. Оценка метаболизма коллагенов при экспериментальном БЦЖ-индуцированном туберкулезном воспалении // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. – 2024. – Т. 21, № 1. – С. 62-67. https://doi.org/10.29235/1814-6023-2024-21-1-62-67

6. Синявская А.М. Структурные изменения печени и легких мышей с БЦЖ-гранулематозом после введения различных композиций изониазида: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 2023. – 21 с.

7. Усов К.И., Юшков Г.Г., Машанов А.В. Острая токсичность противотуберкулезных препаратов, содержащих и не содержащих пиридоксина гидрохлорид (экспериментальное исследование) // Туберкулез и болезни легких. – 2014. – № 12. – С. 76-82.

8. Шевченко О.С., Овчаренко И.А., Швец О.Н. Динамика показателей деструкции легочной ткани и гормонального фона как маркер прогнозирования эффективности лечения мультирезистентного туберкулеза // Вестник Авиценны. – 2019. –Т. 21, № 1. – С. 110-115. https://doi.org/10.25005/2074-0581-2019-21-1-110-115

9. Шкурупий В.А., Синявская А.М., Троицкий А.В. Процессы деструкции и фибротические осложнения в печени мышей с БЦЖ-гранулематозом, леченных противотуберкулезными средствами // Бюллетень экспериментальной биологии. – 2020. – Т. 170, № 10. – С. 476-481. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2020-170-10-476-481

10. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Пашинцева Л.П., Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Определение активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина в плазме крови человека унифицированным энзиматическим методом // Методы клинической биохимии: учебное пособие / под ред. В.Н. Ореховича. Москва: ЦОЛИУВ, 1982. – С. 22-26.

11. Chung C.U., Park D.I., Lee C.S., Jung S.S. Isoniazid and pulmonary fibrosis // Chin. Med. J. (Engl). – 2015. – Vol. 128, № 5. – P. 702-703. https://doi.org/10.4103/0366-6999.151695

12. Farach-Carson M.C., Warren C.R., Harrington D.A., Carson D.D. Border patrol: insights into the unique role of perlecan/heparan sulfate proteoglycan 2 at cell and tissue // Matrix Biol. – 2014. – № 34. – P. 64-79. https://doi.org/10.1016/j. matbio.2013.08.004

13. Frangogiannis N.G. Transforming growth factor-β in tissue fibrosis // J. Exp. Med. – 2020. – Vol. 217, № 3. – P. e20190103. https://doi.org/10.1084/jem.20190103

14. Kathamuthu G.R., Moideen K., Kumar N.P., Sridhar R., Baskaran D., Babu S. Altered systemic levels of acute phase proteins in tuberculous lymphadenitis and modulation after treatment // PLoS One. – 2020. – Vol. 15, № 5. – P. e0233426. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233426

15. Lord M.S., Tang F., Rnjak-Kovacina J., Smith J.G.W., Melrose J., Whitelock J.M. The multifaceted roles of perlecan in fibrosis // Matrix Biol. – 2018. – № 68-69. – P. 150-166. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.02.013.

16. Melrose J. Perlecan, a modular instructive proteoglycan with diverse functional properties // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2020. – № 128. – P. 105849. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2020.105849

17. Nishizawa Y., Yasui M., Yamamori C., Tagami A., Fujimura M., Nakao S. A case of successful desensitization therapy for isoniazid-induced pneumonitis // Nihon. Kokyuki. Gakkai. Zasshi. – 2004. – Vol. 42, № 7. – P. 649-654.

18. Shkurupiy V.A., Kim L.B., Potapova O.V., Cherdantseva L.A., Putyatina A.N., Nikonova I.K. Fibrogenesis in granulomas and lung interstitium in tuberculous inflammation in mice // Bull. Exp. Biol. Med. – 2014. – Vol. 156, № 6. – P. 731-775. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2435-y

19. Shkurupij A.V., Troickij A.V., Potapova O.V., Luzgina N.G. Eurasian patent EA 011717 B1 from 28.04.2009. «A method for production of conjugate of dialdehydedextran with Isoniazid». 2009.

20. Vilchèze C., Jacobs W.R.Jr. The isoniazid paradigm of killing, resistance, and persistence in Mycobacterium tuberculosis // J. Mol. Biol. – 2019. – Vol. 431, № 18. – P. 3450-3461. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.02.016

21. Wang P., Pradhan K., Zhong X.B., Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity // Acta Pharm. Sin. B. – 2016. – Vol. 6, № 5. – P. 384-392. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.014

22. Zhuang X., Li L., Liu T., Zhang R., Yang P., Wang X., Dai L. Mechanisms of isoniazid and rifampicin-induced liver injury and the effects of natural medicinal ingredients: A review // Front. Pharmacol. – 2022. – № 13. – P. 1037814. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1037814