Возможности фармакогенетического тестирования в лечении туберкулеза

Фармакогенетическое тестирование – наиболее перспективный инструмент персонализированной медицины, направленный на повышение эффективности и безопасности лечения, особенно у сложных коморбидных пациентов. Проведен анализ 122 публикаций, посвященных теоретическим и прикладным аспектам применения фармакогенетического тестирования при лечении больных туберкулезом. Рассмотрена роль генетических полиморфизмов в ответе на лечение, представлены данные о белках, участвующих в процессах фармакокинетики и фармакодинамики основных противотуберкулезных препаратов, и кодирующих эти белки генах. Проанализирован перечень наиболее значимых маркеров, связанных с риском нежелательных реакций при лечении лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза, охарактеризованы перспективы их применения в клинической практике. В списке литературы отражены 56 ключевых публикаций, на которые имеются ссылки в тексте. 

1. Алыменко М.А., Валиев Р.Ш., Валиев Н.Р., Трагира И.Н., Полоников А.В., Балобанова Н.П., Батищев А.В., Коломиец В.М., Маль Г.С., Волкова С.Н., Козлов В.В., Сусликова Е.И., Попова Е.В. Влияние полиморфизма гена МDR1 (ABCB1) на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких // Антибиотики и Химиотерапия. – 2023. – Т. 68, № 7-8. – С. 62-69. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2023-68-7-8-62-69

2. Захаров А.В., Еремеев В.В., Чумоватов Н.В., Полякова А.С., Шепелькова Г.С., Комиссарова О.Г., Романов В.В., Эргешов А.Э. Клинико-генетические ассоциации полиморфных аллелей гена CYP3A4 у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя // Вестник ЦНИИТ. – 2024. – Т. 8, № 4. – С. 17-30. https://doi.org/10.57014/2587-6678-2024-8-4-17-30

3. Иванова Д.А., Галкина К.Ю., Борисов С.Е., Сафонова С.Г., Кудлай Д.А. Фармакогенетические методы в оценке риска гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом // Туберкулез и социально значимые заболевания. – 2018. – Т. 6, № 3. – С. 43-48.

4. Иванова Д.А., Юровская Е.И., Галкина К.Ю. Фармакогенетические маркеры в лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2025. – № 2. – С. 23-29. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2025-2-23-29

5. Краснова Н.М., Евдокимова Н.Е., Егорова А.А., Филиппова О.И., Алексеева Е.А., Рудых З.А., Чертовских Я.В., Венгеровский А.И., Кравченко А.Ф., Сычев Д.А. Влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания // Антибиотики и Химиотерапия. – 2020. – Т. 65, № 7-8. – С. 31-36. https://doi.org/10.37489/0235-2990- 2020-65-7-8-31-36

6. Краснова Н.М., Николаев В.М., Татаринова О.В., Прокопьев Е.С., Венгеровский А.И., Сычев Д.А. Зависимость режима дозирования от скорости ацетилирования изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2024. – Т. 87, № 8. – С. 20-25. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2024-87-8-20-25

7. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. – 2016. – Т. 94, № 4. – С. 6-12. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12

8. Прикладная фармакогенетика: Монография / под ред. Д.А. Сычева. – Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2021.

9. Степанова Н.А. Персонализированные подходы к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии туберкулеза органов дыхания: автореф. дисс. ...докт. мед. наук / Н. А. Степанова. – Москва, 2022. URL: https://critub.ru/wp-content/uploads/AvtoreferatStepanovaNA-na-sajt.pdf [Дата обращения 27.09.2025].

10. Тюлькова Т. Е., Ткачук А. П., Акмалова К. А., Абдуллаев Ш. П., Мирзаев К. Б., Сычев Д. А., Мануйлов В. А. Генетический полиморфизм, влияющий на метаболизм противотуберкулезных препаратов // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2024. – № 2. – С. 37-45. https://doi.org/ 10.37489/2588-0527-2024-2-37-45

11. Юнусбаева М.М., Бородина Л.Я., Билалов Ф.С., Шарипов Р.А., Юнусбаев Б.Б. Исследование влияния полиморфизма генов CYP3A5, CYP2B6 и NAT2 на эффективность лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2020. – № 2. – С. 26-27. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-26-27

12. Ahmad J., Dellinger A., Nicoletti P., Barnhart H.X., Ghabril M., Fontana R.J., et al. Clinical and HLA associations of fluoroquinolone-induced liver injury: results from the drug-induced liver injury network // The American Journal of Gastroenterology. – 2025. – № 10. – Р. 14309. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000003457

13. Ahmed S., Zhou Z., Zhou J., Chen S.Q. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: relevance to precision medicine // Genomics, Proteomics & Bioinformatics. – 2016. – Vol. 14, №. 5. – P. 298-313. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2016.03.008.

14. Allegra S., Di Paolo A., Cusato J., Fatiguso G., Arrigoni E., Danesi R., Corcione S., D'Avolio A. Different underlying mechanism might explain the absence of a significant difference in area under the concentration-time curve of linezolid for different ABCB1 genotypes // Therapeutic Drug Monitoring. – 2019. – Vol. 41, № 2. – P. 254-255. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000

15. Araujo-Mariz C., Militão de Albuquerque M.F.P., Lopes E.P., Ximenes R.A.A., Lacerda H.R., Miranda-Filho D.B., Lustosa-Martins B.B., Pastor A.F.P., Acioli-Santos B. Hepatotoxicity during TB treatment in people with HIV/AIDS related to NAT2 polymorphisms in Pernambuco, Northeast Brazil // Annals of Hepatology. – 2020. – Vol. 19, № 2. – Р. 153-160. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.09.008

16. Azuma J., Ohno M., Kubota R., Yokota S., Nagai T., Tsuyuguchi K., Okuda Y., Takashima T., Kamimura S., Fujio Y., Kawase I. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy // European Journal of Clinical Pharmacology. – 2013. – Vol. 69, № 5. – Р. 1091-1101. https://doi.org/10.1007/s00228-012-1429-9

17. Barliana M.I., Afifah N.N., Yunivita V., Ruslami R. Genetic polymorphism related to ethambutol outcomes and susceptibility to toxicity // Frontiers in Genetics. – 2023. – № 14. –Р. 1118102. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1118102

18. Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 10. – Р. e47769. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047769

19. Cheli S., Fusi M., De Silvestri A., Bonini I., Clementi E., Cattaneo D., Montrasio C., Baldelli S. In linezolid underexposure, pharmacogenetics matters: The role of CYP3A5 // Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2021. – № 139. – Р. 111631. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111631

20. Clinical Pharmacogenomics (ClinPgx). Available at: https://www.clinpgx.org/ [Accessed 30.09.2025].

21. Fernandes D.C., Santos N.P., Moraes M.R., Braga A.C., Silva C.A., Ribeiro-dos-Santos A., Santos S. Association of the CYP2B6 gene with anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Brazilian Amazon population // International journal of infectious diseases. – 2015. – № 33. – P. 28-31. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.04.011

22. Garrabou G., Soriano À., Pinós T., Casanova-Mollà J., Pacheu-Grau D., Morén C., et al. Influence of Mitochondrial Genetics on the Mitochondrial Toxicity of Linezolid in Blood Cells and Skin Nerve Fibers // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2017. – Vol. 61, № 9. – Р. e00542-17. https://doi.org/10.1128/AAC.00542-17

23. Haas D.W., Abdelwahab M.T., van Beek S.W., Baker P., Maartens G., Bradford Y., et al. Pharmacogenetics of Between-Individual Variability in Plasma Clearance of Bedaquiline and Clofazimine in South Africa // The Journal of Infectious Diseases. – 2022. – Vol. 226, № 1. – P. 147-156. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac024

24. Headriawan A., Pramono A.A., Sukadi A., et al. NAT2 Gene rs1041983 is associated with anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity among pediatric tuberculosis in Bandung, Indonesia // The Application of Clinical Genetics. – 2021. – № 14. – P. 297-303. https://doi.org/10.2147/TACG.S303668

25. Hoa P.Q., Kim H.K., Jang T.W., Seo H., Oh J.Y., Kim H.C., et al. Population pharmacokinetic model of rifampicin for personalized tuberculosis pharmacotherapy: Effects of SLCO1B1 polymorphisms on drug exposure // International Journal of Antimicrobial Agents. – 2024. – Vol. 63, № 2. – Р. 107034. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2023.107034

26. Hussain Z., Zhu J., Ma X. Metabolism and hepatotoxicity of pyrazinamide, an antituberculosis drug // Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals. – 2021. – Vol. 49, № 8. – P. 679-682. https://doi.org/10.1124/dmd.121.000389

27. Jiang M., Yang J., Yang L., Wang L, Wang T., Han S. et al. An association study of HLA with levofloxacin-induced severe cutaneous adverse drug reactions in Han Chinese // iScience. – 2023. – Vol. 26, № 8. – Р. е107391. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107391

28. Kivrane A., Ulanova V., Grinberga S., Sevostjanovs E., Viksna A., Ozere I., Bogdanova I., Zolovs M., Ranka R. Exploring Variability in Rifampicin Plasma Exposure and Development of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury among Patients with Pulmonary Tuberculosis from the Pharmacogenetic Perspective // Pharmaceutics. – 2024. – Vol. 16, № 3. – Р. 388. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16030388

29. Lopez-Medina A.I., Campos-Staffico A.M., Chahal C.A., Volkers I., Jacoby J.P., Berenfeld O., Luzum J.A. Genetic risk factors for drug-induced long QT syndrome: findings from a large real-world case-control study // Pharmacogenomics. – 2024. – Vol. 25, №3. – Р.117-131. https://doi.org/10.2217/pgs-2023-0229

30. Mackay E., Platt G., Peloquin C.A., Brooks M.B., Coit J.M., Velásquez G.E., et al. Impact of pharmacogenetics on pharmacokinetics of first-line antituberculosis drugs in the HIRIF Trial // The Journal of Infectious Diseases. – 2025. – Vol. 232, № 2. – P. 258-265. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaf195

31. Mahajan R., Tyagi A.K. Pharmacogenomic insights into tuberculosis treatment shows the NAT2 genetic variants linked to hepatotoxicity risk: a systematic review and meta-analysis // BMC Genomics Data. – 2024. – Vol. 25, № 1. – Р. 103. https://doi.org/10.1186/s12863-024-01286-y

32. Manca A., Calcagno A., D'Avolio A., Cusato J. Pharmacogenetics of first-line antitubercular drugs: an update // Therapeutic Drug Monitoring. – 2025, № 2. – Online ahead of print. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000001378

33. McDermott J.H., Wolf J., Hoshitsuki K., Huddart R., Caudle K.E., Whirl-Carrillo M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for the Use of Aminoglycosides Based on MT-RNR1 Genotype // Clin Pharmacol Ther. – 2022. –Vol. 111, № 2. – Р. 366-372. https://doi.org/10.1002/cpt.2309

34. Naidoo A., Ramsuran V., Chirehwa M., Denti P., McIlleron H., Naidoo K., et al. Effect of genetic variation in UGT1A and ABCB1 on moxifloxacin pharmacokinetics in South African patients with tuberculosis // Pharmacogenomics. – 2018. – Vol. 19, № 1. – Р. 17-29. https://doi.org/10.2217/pgs-2017-0144

35. Oelofse C., Ndong Sima C.A.A., Möller M., Uren C. Pharmacogenetics as part of recommended precision medicine for tuberculosis treatment in African populations: Could it be a reality? // Clinical and Translational Science. – 2023. – Vol. 16, № 7. – P. 1101-1112. https://doi.org/10.1111/cts.13520

36. Pasipanodya J.G., Srivastava S., Gumbo T. Meta-analysis of clinical studies supports the pharmacokinetic variability hypothesis for acquired drug resistance and failure of antituberculosis therapy // Clinical Infectious Diseases. – 2012. – Vol. 55, № 2. – Р. 169-177. https://doi.org/10.1093/cid/cis353

37. Peng W., Zhao Z.Z., Jiao L., Wu T., Chen H., Zhang C.Y., et al. Prospective study of ALDH1A1 gene polymorphisms associated with antituberculosis drug-induced liver injury in western Chinese Han population // Microbiol Immunol. – 2021. – Vol. 65, № 4. – Р. 143-153. https://doi.org/10.1111/1348-0421.12877

38. Petros Z., Lee M.M., Takahashi A., Zhang Y., Yimer G., Habtewold A., Amogne W., Aderaye G., Schuppe-Koistinen I., Mushiroda T., Makonnen E., Kubo M., Aklillu E. Genome-wide association and replication study of anti-tuberculosis drugs-induced liver toxicity // BMC Genomics. – 2016. – Vol. 17, № 1. – Р. 755. https://doi.org/10.1186/s12864-016-3078-3

39. Rens N.E., Uyl-de Groot C.A., Goldhaber-Fiebert J.D., Croda J., Andrews J.R. Cost-effectiveness of a pharmacogenomic test for stratified isoniazid dosing in treatment of active tuberculosis // Clinical Infectious Diseases. – 2020. – № 71. – Р. 3136-3143. https://doi.org/10.1093/cid/ciz1212

40. Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D.J., Davies G., Jorgensen A.L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis // International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. – 2019. – Vol. 23, № 3. – Р. 293-305. https://doi.org/10.5588/ijtld.18.0324

41. Santoso S.B., Pribadi P., Irham L.M. Isoniazid-induced liver injury risk level in different variants of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphisms: a literature review // Pharmacia. – 2023. – Vol.70, № 4. – Р. 973-981. https://doi.org/ 10.3897/pharmacia.70.e109869

42. Schiuma M., Dinegro S., Battini V., Torre A., Covizzi A., Civati A., et al. NAT2 acetylation status predicts hepatotoxicity during antituberculosis therapy: cumulative risk analysis of a multiethnic cohort // International Journal of Molecular Sciences. – 2025.– Vol. 26, № 8. – Р. 3881. https://doi.org/10.3390/ijms26083881

43. Sherwin K.B.S, de Kock L., Diacon A.H., Werely C.J., Xia H., Rosenkranz B., van der Merwe L., Donald P.R. N-Acetyltransferase genotypes and the pharmacokinetics and tolerability of para-aminosalicylic acid in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis // Antimicrob Agents Chemotherю – 2015. – Vol. 59, № 7. –Р. 4129-4138. https://doi.org/10.1128/aac.04049-14

44. Sileshi T., Makonnen E., Telele N.F., Barclay V., Zumla A., Aklillu E. Variability in plasma rifampicin concentrations and role of SLCO1B1, ABCB1, AADAC2 and CES2 genotypes in Ethiopian patients with tuberculosis // Infect Dis (Lond). – 2024. – Vol. 56, № 4. – P. 308-319. https://doi.org/10.1080/23744235.2024.2309348

45. Spahn C., Toda N., Groat B., Aimer O., Rogers S., Oni-Orisan A., Monte A., Hakooz N. and the Pharmacogenomics Global Research Network Publications Committee. Transforming pharmacovigilance with pharmacogenomics: toward personalized risk management // Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 2025. – Vol. 18, № 6. – Р. 1286-1296. https://doi.org/10.1002/cpt.70095.

46. Sundell J., Bienvenu E., Birgersson S., Äbelö A., Ashton M. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of ethambutol in adult patients coinfected with tuberculosis and HIV // Antimicrob Agents Chemother. – 2020. – Vol. 64, №2. – Р. e01583-19. https://doi.org/10.1128/AAC.01583-19

47. Tarazjani A.D., Jouabadi S.M., Jouabadi S.M., Naderi E., Sturkenboom M., Ahmadizar F. Genetic polymorphism and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury (AT-DILI): a systematic review and meta-analysis. 2025. Available at: https://www.medrxiv.org/collection/pharmacology-andtherapeutics?page=2 [Accessed 21.11.2025].

48. Ulanova V., Kivrane A., Viksna A., Pahirko L., Freimane L., Sadovska D., et al. Effect of NAT2, GSTM1 and CYP2E1 genetic polymorphisms on plasma concentration of isoniazid and its metabolites in patients with tuberculosis, and the assessment of exposure-response relationships // Front Pharmacol. – 2024. – № 15. – Р. 1332752. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1332752.

49. Verma R., da Silva K.E., Rockwood N., Wasmann R.E., Yende N., Song T., Kim E., Denti P., Wilkinson R.J., Andrews J.R. A Nanopore sequencing-based pharmacogenomic panel to personalize tuberculosis drug dosing //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2024. – Vol. 209, № 12. – Р. 1486-1496. https://doi.org/10.1164/rccm.202309-1583OC.

50. VigiAccess. Available at: https://www.vigiaccess.org/ [Accessed 21.11.2025].

51. Weiner M., Gelfond J., Johnson-Pais T.L., Engle M., Peloquin C.A., Johnson J.L., Sizemore E.E., Mac Kenzie W.R. Elevated plasma moxifloxacin concentrations and SLCO1B1 g.-11187G>A polymorphism in adults with pulmonary tuberculosis // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2018. – Vol. 62, № 5. – Р. e01802 01817.

52. WHO. Global Tuberculosis Report 2024. – Geneva: World Health Organization. – 2024. – P. 1-68. Available at: https://worldhealthorg.shinyapps.io/tb_profiles/ [Accessed 21.10.2025]

53. Yang S., Hwang S.J., Park J.Y., Chung E.K., Lee J.I. Association of genetic polymorphisms of CYP2E1, NAT2, GST and SLCO1B1 with the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a systematic review and meta-analysis // BMJ Open. – 2019. – Vol. 9, № 8. – Р. e027940. https:// doi.org/10.1136/bmjopen-2018-027940

54. Zhang M., Wang S., Wilffert B., Tong R., van Soolingen D., van den Hof S., Alffenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis // Br J Clin Pharmacol. – 2018. – Vol. 84, № 12. – Р. 2747-2760. https://doi.org/10.1111/bcp.13722

55. Zhang X.H., Xie Y., Xu Q.G., Cao K., Xu K., Jin Z.B., Li Y., Wei S.H. Mitochondrial mutations in ethambutol-induced optic neuropathy // Front Cell Dev Biol. – 2021. – № 9. – Р. 754676. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.754676

56. Zou J., Chen S., Rao W., Fu L, Zhang J., Liao Y., et al. Population pharmacokinetic modeling of bedaquiline among multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients from China // Antimicrob Agents Chemother. – 2022. – Vol. 66, №10. – Р. e0081122. https://doi.org/10.1128/aac.00811-22