Белки множественной лекарственной устойчивости соматических клеток легкого и особенности их экспрессии при фиброзно-кавернозном туберкулезе

В формировании устойчивости к лекарственным препаратам могут принимать участие клетки макроорганизма, содержащие специальные белки-транспортеры, получившие название «белки множественной лекарственной устойчивости» (белки МЛУ).

Цель исследования: определить особенности экспрессии генов и распределения основных белков МЛУ (MDR1/Pgp, MRP1, LRP, BCRP) в клетках легкого при туберкулезном процессе.

Материалы и методы. Оценка экспрессии генов белков МЛУ проведена методом ОТ-ПЦР на мРНК, выделенной из операционного материала больных фиброзно-кавернозным туберкулезом. Оценка локализации белков МЛУ выполнена с помощью методов иммуногистохимического окрашивания и конфокальной лазерной микроскопии.

Результаты. Выраженность экспрессии генов белков МЛУ в разных зонах туберкулезного процесса варьирует: MDR1 и BCRP характеризуются наиболее высоким уровнем и минимальным - ген MRP1. Уровень экспрессии гена LRP зависит от зоны воспаления и является максимальным в перифокальной зоне, где белок выявляется в клетках альвеолярного эпителия и макрофагах. Высокая экспрессия генов белков МЛУ в разных зонах туберкулезного процесса свидетельствует о потенциальной возможности участия данных белков в развитии лекарственной устойчивости к препаратам противотуберкулезной химиотерапии.

1. Borst P., Evers R., Kool M., Wijnholds J. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92, № 16. - P. 1295-1302.

2. Borst P., Oude Elferink R. Mammalian ABC transporteres in health and disease // Ann. Rev Biochem. - 2002. - Vol. 71. - P. 537-592.

3. Cegielski J. P., Dalton T., Yagui M. et al. Global Preserving Effective TB Treatment Study (PETTS) Investigators. Extensive drug resistance acquired during treatment of multidrug-resistant tuberculosis // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 59, № 8. - Р. 1049-1063.

4. Erokhina M., Rybalkina E., Barsegyan G. et al. The toxicity of rifampicin polylactic acid nanoparticles against Mycobacterium Bovis BCG and human macrophage THP-1 cell line, 2015 (98), IOP Conf. Series: Materials Science and Engineering. 98 (2015) 1-8, 012017 doi:10.1088/1757-899X/98/1/012017

5. Fletcher J. I., Williams R. T., Henderson M. J. et al. ABC transporters as mediators of drug resistance and contributors to cancer cell biology // Drug Resist Updat. - 2016. - Vol. 26. - P. 1-9.

6. Florea B. I., van der Sandt I. C., Schrier S. M. et al. Evidence of P-glycoprotein mediated apical to basolateral transport of flunisolide in human broncho-tracheal epithelial cells (Calu-3) // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 134, № 7. - P. 1555-1563.

7. Fudin J., Fontenelle D. V., Fudin H. R. et al. Potential P-glycoprotein pharmacokinetic interaction of telaprevir with morphine or methadone // J. Pain. Palliat. Care Pharmacother. - 2013. - Vol. 27, № 3. - Р. 261-267.

8. Furecz S. Chemical and biological properties of rifampicin // Antibiot Chemother. - 1970. - Vol. 16. - P. 316-351.

9. Garcia-Carrasco М., Mendoza-Pinto C., Macias Diaz S. et al. P-glycoprotein in autoimmune rheumatic diseases // Autoimmunity Reviews. - 2015. - Vol. 14. - P. 594-600.

10. Hamilton K. O., Backstrom G., Yazdanian M. A. et al. P-glycoprotein efflux pump expression and activity in Calu-3 cells // J. Pharm. Sci. - 2001. - Vol. 90, № 5. - P. 647-658.

11. Hopfner K. P. Invited review: Architectures and mechanisms of ATP binding cassette proteins // Biopolymers. - 2016. - Vol. 105, № 8. - Р. 492-504.

12. Khamisipour G., Jadidi-Niaragh F., Jahromi A. S. et al. Mechanisms of tumor cell resistance to the current targeted-therapy agents // Tumour Biol. - 2016. - May 7. Epub ahead of print.

13. Maliepaard M., Scheffer G., Faneyte I. et al. Subcellular localization and distribution of the breast cancer resistance protein transporter in normal human tissues // Tumor biology. - 2001. - Vol. 61. - P. 3458-3464.

14. Maslov D. A., Shur K. V., Bekker O. B. et al. Draft Genome Sequences of Two Pyrazinamide-Resistant Clinical Isolates, Mycobacterium tuberculosis 13-4152 and 13-2459 // Genome Announc. - 2015. - Vol. 3, № 4.

15. Mitnick C. D., Rodriguez C. A., Hatton M. L. et al. RESIST-TB (Research Excellence to Stop TB Resistance) and GDI (Global Drug Resistant TB Initiative). Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis: An Updated Research Agenda. PLoS One. 2016 May 25;11(5):e0155968.doi:0.1371/journal.pone.0155968.

16. Nusrath Unissa A., Hassan S., Indira Kumari V. et al. Insights into RpoB clinical mutants in mediating rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis // J. Mol. Graph Model. - 2016. -Vol. 23. - P. 20-32.

17. Sheps J. A., Ling V. Preface: the concept and consequences of multidrug resistance // Pflugers Arch. - 2007. - Vol. 453, № 5. - Р. 545-553.

18. Scheffer G. L., Wijngaard P. L. J, Flens M. J. et al. The drug resistance-related protein LRP is the human major vault protein // Nature Med. - 1995. -Vol. 1. - P. 578-582.

19. Scheffer G. L., Pijnenborg A.C.L.M., Smit E. F. et al. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - P. 332-339.