БЦЖ-ИНДУЦИРОВАННЫЙ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ФЕНОТИП МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК: ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

При микобактериальной инфекции в очагах гранулематозной инфильтрации содержится большое количество мезенхимальных стволовых клеток (МСК), функциональный фенотип которых и, соответственно, функция в противотуберкулезном иммунитете неизвестны.

Цель исследования: охарактеризовать фенотип МСК, формирующийся при их взаимодействии с M. bovis БЦЖ, и оценить изменения этого фенотипа под действием ингибиторов и стимуляторов иммунорегуляторной активности.

Материалы и методы: МСК, полученные из костного мозга мышей, культивировали в присутствии или отсутствии M. bovis БЦЖ и/или агониста TLR3 полудана и методами иммуноферментного анализа оценивали влияние последних на продукцию про- и антивоспалительных цитокинов. Методами проточной цитометрии и радиоактивного анализа оценивали влияние культуральной жидкости БЦЖ- и полудан-кондиционированных МСК на пролиферативную и апоптотическую активность спленоцитов. В часть культур вместе с БЦЖ или полуданом добавляли ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО), циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) или NO синтазы и оценивали вклад ИДО, ЦОГ-2 и NO в БЦЖ- и полудан-индуцированный ответ.

Результаты. Показана провоспалительная поляризация МСК под действием БЦЖ и полудана. Провоспалительный фенотип МСК коррелировал с их антиапоптогенной и ростостимулирующей активностью по отношению к спленоцитам. Продемонстрировано, что ИДО и NO сдерживают БЦЖ-индуцированную поляризацию, а активность ЦОГ-2, наоборот, способствует БЦЖ-индуцированной провоспалительной поляризации МСК.

Выводы. 1. МСК являются активными участники формирования иммунологической антимикобактериальной резистентности. 2. Таргетное регулирование продукции ИДО и оксида азота может быть целесообразно для формирования противотуберкулезного вакцинального иммунитета и для борьбы с микобактериальной инфекцией.

1. Пичугин А. В., Апт А. С. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции // Проб. туб. - 2005. - № 12. - С. 3-7.

2. Шварц Я. Ш., Белогородцев С. Н., Филимонов П. Н., Чередниченко А. Г. Трансплантация аутологичных мезенхимальных стволовых клеток при экспериментальной микобактериальной инфекции: влияние условий кондиционирования // Туб. и болезни легких. - 2015. - Т. 93, № 12. - C. 31-36.

3. Cheung B. K. W., Lee D. C. W., Li J. C. B. et al. Role for double-stranded RNA-activated protein kinase PKR in Mycobacterium-induced cytokine expression // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, № 11. - P. 7218-7225.

4. Das B., Kashino S. S., Pulu I. et al. CD271(+) bone marrow mesenchymal stem cells may provide a niche for dormant Mycobacterium tuberculosis // Sci Transl Med. - 2013. - Vol. 5, № 170. - 170ra13.

5. Hawn T.R., Matheson A. I., Maley S. N. et al. Host-directed therapeutics for tuberculosis: can we harness the host? // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2013. - Vol. 77. - P. 608-627.

6. Mándi Y., Vécsei L. The kynurenine system and immunoregulation // J. Neural. Transm. - 2012. Vol. 119, № 2. - P. 197-209.

7. Modlin R. L., Bloom B. R. TB or not TB: That is no longer the question // Sci. Transl. Med. - 2013. Vol.5. Issue 213. sr6.

8. Natarajan P., Narayanan S. Mycobacterium tuberculosis H37Rv induces monocytic release of interleukin-6 via activation of mitogen-activated protein kinases: inhibition by N-acetyl-l-cysteine // FEMSImmunol&MedMicrobiol. - 2007. - Vol. 50, № 3. - P. 309-318.

9. Pan X., Wang X., Lei W. et al. Nitric oxide suppresses transforming growth factor-beta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition and apoptosis in mouse hepatocytes // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 5. - P. 1577-1587.

10. Raghuvanshi S., Sharma P., Singh S. et al. Mycobacterium tuberculosis evades host immunity by recruiting mesenchymal stem cells // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107, № 50. - P. 21653-21658.

11. Romero-Adrian T. B., Leal-Montie J., Fernández G., Valecillo A. Role of cytokines and other factors involved in the Mycobacterium tuberculosis infection // World J. Immunol. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 16-50.