Полиморфизм гена  NAT2  и развитие туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Н. В. Мальцева; И. Б. Викторова; О. М. Казанцева; А. Л. Ханин

doi:10.21292/2075-1230-2021-99-10-52-59

Полиморфизм гена NAT2 и развитие туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Н. В. Мальцева, И. Б. Викторова, О. М. Казанцева, А. Л. Ханин

https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-10-52-59

Полный текст:

PDF (Rus)

сгенерировать QR код

Аннотация

Цель: сравнительное изучение частот вариантов полиморфных локусов гена NAT2 при развитии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и лекарственно-чувствительного туберкулеза (ЛЧ-ТБ) у больных ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы. Обследованы 70 госпитализированных больных с коинфекцией (ТБ/ВИЧ-и/) в возрасте от 24 до 58 лет. У 54 (77,1%) больных имел место впервые выявленный туберкулез, у остальных 16 – случаи повторного лечения. МЛУ-ТБ был установлен у 47 больных: первичная МЛУ микобактерий туберкулеза (МБТ) ‒ у 33 пациентов, приобретенная – у 14 пациентов. ЛЧ-ТБ диагностирован у 23 больных. Генотипирование пациентов по полиморфным локусам rs1208, rs1799930 и rs1799929 гена N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2) проводили методом аллель-специфической ПЦР.

Результаты. Выявлена высокая вероятность носительства дикого генотипа NAT2^Arg¹⁹⁷^Arg⁽^G⁵⁹⁰^G⁾ и аллеля NAT2^Arg^197(590^G⁾ при МЛУ-ТБ (n = 70, OR= 3,63, p = 0,02 и OR = 2,24, p = 0,05 соответственно) и низкая – при ЛЧ-ТБ (n = 70, OR = 0,28, p = 0,02 и OR = 0,45, p = 0,05 соответственно). Среди пациентов с приобретенной МЛУ МБТ (n = 14) носители дикого генотипа NAT2^Arg¹⁹⁷^Arg⁽^G⁵⁹⁰^G⁾ преобладали (n = 11; 79%), из них 10 ‒ с хроническим течением заболевания и 1 – с рецидивом. Среди больных с ЛЧ-ТБ (n = 23) носительство дикого генотипа NAT2^Arg¹⁹⁷^Arg^G⁵⁹⁰^G обнаружено у 35% больных (n = 8), из них у 7 впервые выявленных больных и 1 пациента с хроническим течением туберкулеза.

Носительство сочетания трех исследованных диких генотипов NAT2^Lys²⁶⁸^Lys⁽^A⁸⁰³^A⁾×NAT2^Arg¹⁹⁷^Arg⁽^G⁵⁹⁰^G⁾×NAT2^Leu¹⁶¹^Leu⁽^C⁴⁸¹^C⁾ чаще регистрировали при вторичной МЛУ МБТ. При вторичной МЛУ МБТ риск носительства диких генотипов гена NAT2 в сравнении с первичной МЛУ МБТ оказался высоким как среди всех случаев установленной МЛУ МБТ (n = 43, OR = 6,67 [1,28-34,86], p = 0,0277), так и во всей выборке больных (n = 65, OR = 11,91 [2,32-61,11], p = 0,0039).

Заключение. Результаты генотипирования у пациентов с коинфекцией ТБ/ВИЧ-и с вторичной МЛУ МБТ ассоциированы с носительством сочетания диких генотипов гена NAT2^{Lys268Lys(A803A)}×NAT2^{Arg197Arg(G590G)}×NAT2^{Leu161Leu(C481C).}

Ключевые слова

коинфекция ВИЧ-инфекция/туберкулез, ген, полиморфный локус, NAT2Lys268Arg A803G rs1208, NAT2Arg197Gln G590A rs1799930 и NAT2Leu161Leu C481T rs1799929

Об авторах

Н. В. Мальцева

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ
Россия

Мальцева Нина Васильевна, доктор биологических наук, заведующая научно-исследовательской лабораторией молекулярной биологии

654005, Кемеровская область, г. Новокузнецк, просп. Строителей, д. 5, тел.: 8 (3843) 45-56-41

И. Б. Викторова

Викторова Ирина Бopисовнa, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фтизиопульмонологии

654005, Кемеровская область, г. Новокузнецк, просп. Строителей, д. 5, тел./факс: 8 (3843) 45-42-19

О. М. Казанцева

Казанцева Oльга Mихaйловнa, младший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории молекулярной биологии

654005, Кемеровская область, г. Новокузнецк, просп. Строителей, д. 5, тел.: 8 (3843) 45-56-41

А. Л. Ханин

Ханин Apкaдий Лeйбoвич, кандидат медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии

654005, Кемеровская область, г. Новокузнецк, просп. Строителей, д. 5, тел./факс: 8 (3843) 45-42-19

Список литературы

1. Васильева И. А., Ворони Е. Е., Покровский В. В., Аксенова В. А., Багдасарян Т. Р., Барышникова Л. А., Валиев Р. Ш., Викторова И. Б., Загдын З. М., Зимина В. Н., Казимирова Н. Е., Карпина Н. Л., Каюкова С. И., Клевно Н. И., Конончук О. Н., Кравченко А. В., Ларионова Е. Е., Марьяндышев А. О., Михайловский А. М., Морозова Т. И., Охтяркина В. В., Пантелеев А. М., Самойлова А. Г., Севастьянова Э. В., Синицын М. В., Скорняков С. Н., Стаханов В. А., Черноусова Л. Н., Эргешов А. Э., Юрин О. Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. ‒ М., 2016. – 42 с. http://roftb.ru/netcat_files/doks2016/rec2016.pdf.

2. Каминский Г. Д., Кудлай Д. А., Панова А. Е., Паролина Л. Е., Перегудова А. Б., Пшеничная Н. Ю., Самойлова А. Г., Тестов В. В., Тинькова В. В. Тактика врача при выявлении, диагностике и профилактике сочетанной инфекции ВИЧ и туберкулез. Практическое руководство / под ред. И. А. Васильевой. ‒ М., 2020. ‒ 152 с.

3. Качанова А. А., Пименова Ю. А., Шуев Г. Н., Акмалова К. А., Созаева Ж. А., Краснова Н. М., Гришина Е. А., Сычев Д. А. Изучение влияния полиморфных маркеров гена NAT2 на риск развития нежелательных реакций у пациентов с легочными формами туберкулеза, получавших изониазид и рифампицин // Безопасность и риск фармакотерапии. ‒ 2021. ‒ Т. 9, № 1. ‒ С. 25-33.

4. Попов С. А., Сабгайда Т. П., Радина Т. С. Оценка взаимосвязи ВИЧ-инфекции и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Туб. и болезни легких. ‒ Т. ‒ 2018. ‒ Т. 96, № 7. ‒ С. 25-32.

5. Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019. Лицензия CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

6. Черноусова Л. Н., Севастьянова Э. В., Ларионова Е. Е., Смирнова Т. Г., Андреевская С. Н., Попов С. А., Журавлев В. Ю., Пузанов В. А., Марьяндышев А. О., Вахрушева Д. В., Кравченко М. А., Сафонова С. Г., Васильева И. А., Эргешов А. Э. Федеральные клинические рекомендации по организации и проведению микробиологической и молекулярно-генетической диагностики туберкулеза. – М., 2014. – 36 с. http://roftb.ru/netcat_files/doks2015/rec8.pdf.

7. Юнусбаева М. М., Бородина Л. Я., Билалов Ф. С., Шарипов Р. А., Насибуллин Т. Р., Юнусбаев Б. Б. Эффективность лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью у пациентов с разным генотипом по генам ферментов биотрансформации CYP2В6 и NAT2 // Туб. и болезни легких. 2020. ‒ Т. 98, № 6. ‒ С. 40-46.

8. Cobat A., Orlova M., Alcais A., Schurr E. Genetics of susceptibility and resistance to infection // Methods in Microbiology. ‒ 2010. ‒ № 37. ‒ Р. 67-99. Doi:10.1016/s0580-9517(10)37004-8.

9. Cohn J. A. HIV-1 infection in injection drug users // Infect. Dis. Clin. North Am. ‒ 2002. ‒ № 16. ‒ Р. 745-770. DOI: 10.1016/s0891-5520(02)00012-0.

10. Conaty S. J., Hayward A. C., Story A., Glynn J. R., Drobinewski F. A., Watson J. M. Explaining risk factors for drug-resistant tuberculosis in England and Wales: contribution of primary and secondary drug resistance // Epidemiol. Infect. 2004. ‒ Vol. 132, № 6. ‒ Р. 1099-1108. DOI: 10.1017/S0950268804002869.

11. Gurumurthy P., Ramachandran G., Hemanth Kumar A. K., Rajasekaran S., Padmapriyadarsini C., Swaminathan S., Bhagavathy S., Venkatesan P., Sekar L., Mahilmaran A., Ravichandran N., Paramesh P. Decreased bioavailability of rifampin and other antituberculosis drugs in patients with advanced human immunodeficiency virus disease // Antimicrob. Agents Chemother. ‒ 2004. Vol. 48, № 11. ‒ Р. 4473-4475. DOI:10.1128/AAC.48.11.4473-4475.2004. PMID: 15504887; PMCID: PMC525439.

12. Kawai V., Soto G., Gilman R. H., Bautista C. T., Caviedes L., Huaroto L., Ticona E., Ortiz J., Tovar M., Chavez V., Rodriguez R., Escombe A. R., Evans C. A. Tuberculosis mortality, drug resistance, and infectiousness in patients with and without HIV infection in Peru // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006. ‒ Vol. 75, № 6. ‒ Р. 1027-1033.

13. Kinzig-Schippers M., Tomalik-Scharte D., Jetter A., Scheidel B., Jakob V., Rodamer M., Cascorbi I., Doroshyenko O., Sörgel F., Fuhr U. Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? // Antimicrob. Agents Chemother. ‒ 2005. ‒ Vol. 49, № 5. ‒ Р. 1733-1738. DOI: 10.1128/AAC.49.5.1733-1738.2005.

14. Miyahara R., Yanai H., Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L., Tokunaga K. Determinants of TB related death from tuberculosis patients in the Northen Thailand // Rus. J. Infect. Immunity. ‒ 2018. ‒ Vol. 8, № 4. ‒ Р. 574. DOI:10.15789/2220-7619-2018-4-6.32.

15. Mthiyane T., Millard J., Adamson J. et al. N-acetyltransferase 2 genotypes among zulu-speaking south africans and isoniazid and N-acetyl-isoniazid pharmacokinetics during antituberculosis treatment // Antimicrob. Agents Chemother. ‒ 2020. ‒ Vol. 64, № 4. ‒ Р. e02376-19. Published 2020 Mar 24. DOI:10.1128/AAC.02376-19.

16. Patel K. B., Belmonte R., Crowe H. M. Drug malabsorption and resistant tuberculosis in HIV-infected patients // N. Engl. J. Med. ‒ 1995. ‒ Vol. 332, № 5. ‒ Р. 336-337. DOI: 10.1056/NEJM199502023320518.

17. Sahai J., Gallicano K., Swick L., Tailor S., Garber G., Seguin I., Oliveras L., Walker S., Rachlis A., Cameron D.W. Reduced plasma concentrations of antituberculosis drugs in patients with HIV-infection // Ann. Intern. Med. ‒ 1997. ‒ Vol. 127, № 4. ‒ Р. 289-293. DOI :10.7326/0003-4819-127-4-199708150-00006.

18. Van Oosterhout J. J., Dzinjalamala F. K., Dimba A., Waterhouse D., Davies G., Zijlstra E. E., Molyneux M. E., Molyneux E. M., Ward S. Pharmacokinetics of antituberculosis drugs in HIV-positive and HIV-negative adults in Malawi // Antimicrob. Agents Chemother. ‒ 2015. ‒ Vol. 59, № 10. ‒ Р. 6175-6180. DOI:10.1128/AAC.01193-15.

19. Wells C. D., Cegielski J. P., Nelson L. J., Laserson K. F., Holtz T. H., Finlay A., Castro K. G., Weyer K. HIV infection and multidrug-resistant tuberculosis: the perfect storm // J. Infect. Dis. ‒ 2007. ‒ Vol. 196, № 1. ‒ Р. 86-107. DOI: 10.1086/518665.

20. Yuliwulandari R., Prayuni K., Razari I., Susilowati R. W., Zulhamidah Y., Soedarsono S., Sofro A. S. M., Tokunaga K. Genetic characterization of N-acetyltransferase 2 variants in acquired multidrug-resistant tuberculosis in Indonesia // Pharmacogenomics. ‒ 2021. ‒ Vol. 22, № 3. ‒ Р. 157-163. DOI: 10.2217/pgs-2020-0163. Epub 2021 Jan 5. PMID: 33399479.

Рецензия

Для цитирования:

Мальцева Н.В., Викторова И.Б., Казанцева О.М., Ханин А.Л. Полиморфизм гена NAT2 и развитие туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(10):52-59. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-10-52-59

For citation:

Maltseva N.V., Viktorova I.B., Kazantseva O.M., Khanin A.L. NAT2 gene polymorphism and development of multiple drug resistant tuberculosis in patients with HIV infection. Tuberculosis and Lung Diseases. 2021;99(10):52-59. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-10-52-59

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

ISSN 2075-1230 (Print)
ISSN 2542-1506 (Online)

Логин
Пароль
	Запомнить меня
Регистрация нового пользователя Забыли Ваш пароль?

Войти

Туберкулез и болезни легких