Распространенность и спектр мутаций в генах, ассоциированных с лекарственной устойчивостью M. tuberculosis к изониазиду и рифампицину, у пациентов с разными клиническими проявлениями туберкулеза

Цель исследования: изучить распространенность и спектр мутаций в генах katG, inhA, ahpC, rpoB, ассоциированных с лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к изониазиду (H) и рифампицину (R), у больных с разными клиническими проявлениями туберкулеза легких (ТБ).

Материалы и методы. Методом биологических микрочипов исследован 441 образец мокроты, полученный от больных ТБ. Исследования проводили в 1-й группе – больные с подтвержденным бактериовыделением (n = 256) и во 2-й группе (n = 185) – больные без бактериовыделения. Из тех же пациентов составлена 3-я группа – больные остропрогрессирующим ТБ (n = 52) и 4-я группа (n = 99) – больные с ограниченным ТБ.

Результаты. В 1-й группе ДНК МБТ обнаружена у 79,3% пациентов, во 2-й группе – у 57,8%. Среди всех образцов мутации в генах, кодирующих лекарственную устойчивость (ЛУ) к Н, выявлены у 15,5%, МЛУ/R – у 58,1%. ЛУ к Н чаще была обусловлена мутациями в гене katG (49%) по сравнению с генами inhA (29%) и ahpC (4,2%). Обнаружено 13 наиболее распространенных видов мутаций в гене rpoB, ассоциированных с ЛУ к R. Доминирующими мутациями в обеих группах были мутации Seu531->Leu – 19,7% в 1-й группе и 24,3% во 2-й группе. В 4-й группе чаще наблюдались мутации в гене katG (53,7%) по сравнению с мутациями в гене inhA (27,7%). В 3-й группе мутации в гене katG зарегистрированы в 30,8%, в гене inhA – в 25%. Статистически значимых различий в спектре мутаций в генах katG, inhA, ahpC, rpoB между группами 1-й, 2-й и 3-й, 4-й не выявлено. Таким образом, пациенты без бактериовыделения и пациенты с ограниченным ТБ представляют собой скрытый опасный «резервуар» МБТ с МЛУ/R и ЛУ к H.

1. Бурмистрова И. А., Самойлова А. Г., Тюлькова Т. Е., Ваниев Э. В., Баласаянц Г. С., Васильева И. А. Лекарственная устойчивость M. tuberculosis (исторические аспекты, современный уровень знаний) // Туб. и болезни лёгких. – 2020. – Т. 98, № 1. – С. 54-60.

2. Нечаева О. Б. Социально значимые инфекционные заболевания, представляющие биологическую угрозу населению России // Туб. и болезни лёгких. – 2019. – Т. 97, № 11. – С. 7-17.

3. Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Ивахненко О. И., Новоселова Е. А., Шевкун Н. А. Лекарственно-устойчивый туберкулез: перспективы ускоренной диагностики и химиотерапии // Бактериология. – 2017. – Т. 2, № 1. – С. 25-34.

4. Ayanwale O. Abraham, Adabara U. Nasiru1, Adeniyi K. Abdulazeez, Oyewole O. Seun, David W. Ogonna. Mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Am. J. Biomed. Sci. Res. – 2020. – № 5. – P. 378-383.

5. Caws M., Duy P. M., Tho D. Q., Lan N. T., Hoa D. V., Farrar J. Mutations prevalent among rifampin- and isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from a hospital in Vietnam // J. Clin. Microbiol. – 2006. – Vol. 44, № 7. – P. 2333-2337.

6. Eddabra R., Neffa M. Mutations associated with rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis Isolates from Moroccan patients: systematic review // Interdiscip Perspect Infect Dis. – 2020. – № 9. Электронный ресурс: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7568785/. Дата обращения 29.10.2022.

7. Liu L., Jiang F., Chen L., Zhao B., Dong J., Sun L., Zhu Y.. Liu B., Zhou Y., Yang J., Zhao Y., Jin Qi., Zhang X. The impact of combined gene mutations in inhA and ahpC genes on high levels of isoniazid resistance amongst katG non-315 in multidrug-resistant tuberculosis isolates from China // Emerg. Microb. Infect. – 2018. – Vol. 7, № 1. – P. 1-10.

8. Nguyen T. N. A., Anton-Le Berre V., Bañuls A. L., Nguyen T. V. A. Molecular diagnosis of drug-resistant tuberculosis; a literature review // Front Microbiol. 2019. – Vol. 16. Электронный ресурс: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00794.

9. Palomino J. C., Martin A. Drug resistance mechanisms in Mycobacterium tuberculosis // Antibiotics. – 2014. – № 3. – P. 317-340.

10. Rawat R., Whitty A., Tonge P. J. The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. – № 100. – P.13881-13886.

11. Reta M. A., Alemnew B., Abate B. B., Fourie P. B. Prevalence of drug resistance-conferring mutations associated with isoniazid- and rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis in Ethiopia: a systematic review and meta-analysis // J. Glob. Antimicrob. Resist. – 2021. – № 26. – P. 207-218.

12. Sherman D. R.., Mdluli K., Hickey M. J., Arain T. M., Morris S. L., Barry C. E., 3rd., Stover C. K. Compensatory ahpC gene expression in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis // Science. – 1996. – № 272. – P. 1641-1643.

13. Zhang Y., Yew W. W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. – 2015. – № 19. – P. 1276-1289.

14. Zhang Y., Heym B., Allen B., Young D., Cole S. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis // Nature. – 1992. № 358. – P. 591-593.

15. WHO. Global TB report, 2021.

16. Wengenack N. L., Uhl J. R., St. Amand A. L. et al. Recombinant Mycobacterium tuberculosis kat G (Ser315-Thr) is a competent catalase-peroxidase with reduced activity toward isoniazid // J. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 176. – P. 722-727.