Оценка безопасности лекарственного препарата тиозонид при многократном приеме у больных туберкулезом легких с множественной, пре-широкой или широкой лекарственной устойчивостью: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

Цель исследования: оценка безопасности нового отечественного противотуберкулезного препарата тиозонид при многократном приеме у больных туберкулезом легких с множественной, пре-широкой или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.
Материалы и методы. Оценка безопасности препарата тиозонид проведена в период с 24 ноября 2014 г. по 17 мая 2019 г. в рамках многоцентрового 12-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования (протокол № ТИО22, разрешение Минздрава России от 24.11.2014 № 661). В исследование включено 160 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в 13 клинических центрах с верифицированным диагнозом МЛУ, пре-ШЛУ-ТБ и ШЛУ ТБ легких. На фоне стандартной противотуберкулезной терапии пациенты принимали тиозонид в дозе 200, 400 или 600 мг либо плацебо 1 раз/сут. Продолжительность лечения – 84 суток. Безопасность препарата оценивали по частоте и степени выраженности случаев развития нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), по изменению жизненно важных показателей в ходе физикального осмотра, по изменению показателей клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.
Результаты. Продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность препарата тиозонид. В ходе исследования зарегистрировано 100 НЯ, но только одно из них (1%) – повышение уровня креатинфосфокиназы, было определенно связано с исследуемым препаратом. По результатам статистического анализа не выявлено значимой зависимости между частотой НЯ и дозировкой препарата.
Заключение. Исследование безопасности оригинального противотуберкулезного препарата тиозонид у пациентов с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ легких при многократном приеме в дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг показало его хорошую переносимость, сопровождалось единичными НЯ, среди которых не более 1% имели определенную связь с приемом данного препарата. Это позволяет рассматривать тиозонид как перспективный лекарственный препарат для терапии пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ.

1. Бенеманский В.В, Юшков Г.Г, Бун М.М, Гущин А.С, Замащиков С.И. Экспериментально-клиническая характеристика токсичности применяемых противотуберкулезных препаратов (обзор) // Бюллетень Восточно-Сибирского НЦ СО РАМН. – 2011. – № 3-2. – С. 133-139.

2. Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Демихова О.В. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид // Туберкулез. и болезни легких. – 2014. – № 6. – С. 46-50. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50

3. Гайда А.И., Абрамченко А.В., Романова М.И., Тоичкина Т.В., Бурыхин В.С., Борисов С.Е., Филиппов А.В., Кузнецова Т.А., Перхин Д.В., Свешникова О.М., Лехляйдер М.В., Пантелеев А.М., Тоинова С.В., Масленникова Т.И., Галахова Д.О., Популяшина Л.Н., Саенко Г.И., Анисимова Е.С., Свичарская А.К., Сосова Н.А., Ловачева О.В., Марьяндышев А.О., Самойлова А.Г. Обоснование длительности химиотерапии больных туберкулезом с множественной и преширокой лекарственной устойчивостью возбудителя в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. – 2022. – Т. 100, № 12. – С. 44-53. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-12-44-53

4. Савченко А.Ю., Буренков М.С., Байдин П.С., Раменская Г.В., Перова Н.В., Кукес В.Г. Противотуберкулезная активность на фоне лекарственной устойчивости возбудителя в эксперименте как основа перспективы использования препарата тиозонид // Сибирский медицинский журнал. – 2020. – Т. 35, № 1. – С.125-132.

5. Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г., Буренков М.С., Шилов Б.В. Комплексная оценка безопасности нового противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов // Биомедицина. – 2021. – Т. 17, № 3. – С. 105-110. https://doi.org/10.33647/2074-5982-17-3-105-110

6. Филинюк О.В., Фелькер И.Г., Янова Г.В., Буйнова Л.Н., Колоколова О.В. Факторы риска неэффективной химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. – 2014. – № 1. – С. 20-26. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-1-20-26

7. Щегерцов Д.Ю., Филинюк О.В., Буйнова Л.Н., Земляная Н.А., Кабанец Н.Н., Аллилуев А.С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Туберкулез и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 3. – С. 35-43. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-3-35-43

8. Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N., Howell P., Everitt D., Crook A.M. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol. 382, № 10. – P. 893-902. https://doi.org/10.1056/nejmoa1901814

9. Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. London: Taylor and Francis, 2006.

10. Karmakar M., Rodrigues C.H.M., Holt K.E., Dunstan S.J., Denholm J., Ascher D.B. Empirical ways to identify novel Bedaquiline resistance mutations in AtpE // PLoS One. – 2019. – Vol. 14, № 5. – P. e0217169. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217169

11. Nunn A.J., Phillips P.P.J., Meredith S.K., Chiang C.Y., Conradie F., Dalai D. A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis // N. Engl. J. Med. – 2019. – № 380. – P. 1201-1213. https://doi.org/10.1056/nejmoa1811867

12. Peloquin C.A., Davies G.R. The treatment of tuberculosis // Clin. Pharmacol. Ther. – 2021. – Vol. 110, № 6. – P. 1455-1466. https://doi.org/10.1002/cpt.2261

13. Pontali E., Raviglione M.C., Migliori G.B. Regimens to treat multidrug-resistant tuberculosis: past, present and future perspectives // Eur. Respir. Rev. – 2019. – Vol. 28, № 152. – P. 190035. https://doi.org/10.1183/16000617.0035-2019

14. Ramachandran G., Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications // Drug Saf. – 2015. – Vol. 38, № 3. – P. 253-269. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0267-y