Гепатотоксичность некоторых комбинаций препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза и возможности ее профилактики

Цель исследования: сравнительная оценка гепатотоксичности комбинаций противотуберкулезных препаратов (ПТП), в том числе рекомендуемых для коротких курсов химиотерапии, анализ протекторных свойств семакса и аскорбигена.

Материалы и методы. Исследование состояло из 2-х экспериментов, которые различались по комбинации ПТП и препарату сопровождения. В 1-м эксперименте крысы опытных групп получали Mxf Lzd Pto Cs Z и Mxf Lzd Pto Cs Z + семакс; во 2-м эксперименте – Mxf Lzd Pto Bdq Cfz и Mxf Lzd Pto Bdq Cfz + аскорбиген. Крысы контрольных групп получали перорально 1%-ный крахмальный гель. Длительность введения составила 14 дней во всех группах. Гепатотоксичность оценивали по биохимическим показателям и патоморфологическим критериям.

Результаты. У крыс, получавших Mxf Lzd Pto Cs Z, определяли статистически значимое повышение активности трансаминаз и содержания общего билирубина, выраженные изменения ткани печени по сравнению с контрольной группой. У крыс, получавших Mxf Lzd Pto Bdq Cfz, на фоне повышения активности трансаминаз патоморфологические изменения печени были менее выражены. Применение семакса и аскорбигена способствовало нормализации ферментативной активности и снижению повреждения ткани печени. Показано, что токсикомодифицирующие свойства аскорбигена более выражены, однако гепатопротекторный потенциал семакса проявился при более глубоких структурных нарушениях печени. 

1. Самойлова А.Г., Васильева И.А. Клиническая эффективность и безопасность клофазимина в схемах лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью (метаанализ) // Туберкулез и болезни легких. – 2024. – Т. 102, № 2. – С. 20-29

2. Гичев Ю.Ю. Влияние пищевых индолов на активность монооксигеназной системы печени у больных вирусными гепатитами. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – 2005, Москва.

3. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Клофазимин: история и перспективы// Туберкулез и болезни легких. – 2021. – Т. 99, № 5. – С. 64-70.

4. Переверзева Э.Р., Трещалин М.И., Трещалин И.Д. Аскорбиген-модификатор токсичности рифабутина // Антибиотики и химиотерапия. – 2020. – № 65. – С. 9-10.

5. Преображенская М.Н., Бухман В.М., Переверзева Э.Р., Королев А.М., Резникова М.И., Трещалин М.И., Трещалин И.Д., Мирчинк Е.П., Бодягин Д.А., Садовников С.В., Соснов А.В. Способ повышения неспецифической резистентности организма. – Патент РФ № 2235543 от 10 сентября 2004 г.

6. Русских А.Е., Кутузова Д.М., Ловачева О.В., Самойлова А.Г., Васильева И.А. Краткосрочные схемы лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Современная ситуация и дальнейшие перспективы // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, № 12. – С. 57-66.

7. Федоров В.Н., Петровский А.К., Смирнов Н.А., Федорова Т.Б. и др. Гепатопротективная активность олигопептидов, синтезированных на основе N-пролин-глицин-пролин // Медицинский альманах. – 2018. – Т. 565, № 5. – С. 233-236.

8. Björnsson E.S. Hepatotoxicity of statins and other lipid-lowering agents // Liver Int. – 2017. – Vol. 37, № 2. – Р. 173-178.

9. Chen Q., Hu A., Ma A., Jiang F., Xiao Y., Chen Y., Huang R., Yang T., Zhou J. Effectiveness of Prophylactic Use of Hepatoprotectants for Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Population-Based Cohort Analysis Involving 6,743 Chinese Patients // Front Pharmacol. – 2022. – Vol. 20, № 13. – Р. 813682.

10. Dookie N., Ngema S.L., Perumal R., Naicker N., Padayatchi N., Naidoo K. The changing paradigm of drug-resistant tuberculosis treatment: successes, pitfalls, and future perspectives // Clin Microbiol Rev. – 2022. – № 35. – Р. e0018019.

11. Esmail A., Oelofse S., Lombard C., Perumal R., Mbuthini L., Dheda K. An All-Oral 6-Month Regimen for Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial (the NExT Study) // Am J Respir Crit Care Med. – 2022. – Vol. 205, № 10. – Р. 1214-1227. https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1779OC

12. Huang C.K., Huang J.Y., Chang C.H., Tsai S.J., Shu C.C., Wang H.C., Chien K.L. The effect of statins on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury among patients with active tuberculosis: A cohort study // J Microbiol Immunol Infect. – 2024. – Vol. 57, № 3. – Р. 498-508.

13. Ivanov A.V., Bobyntsev I.I., Shepeleva O.M., Kryukov A.A., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Influence of ACTG4-7-PGP (Semax) on Morphofunctional State of Hepatocytes in Chronic Emotional and Painful Stress // Bull Exp Biol Med. –2017. – Vol. 163, № 1. – Р. 105-108.

14. Kravchenko L.V., Avren'eva L.I., Guseva G.V., Posdnyakov A.L., Tutel'yan V.A. Effect of nutritional indoles on activity of xenobiotic metabolism enzymes and T-2 toxicity in rats // Bull Exp Biol Med. – 2001. – Vol. 131, № 6. – Р. 544-547.

15. Lan Z., Ahmad N., Baghaei P., Barkane L., Menzies D. Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir Med. – 2020. – Vol. 8, № 4. – Р. 383-394.

16. Lebedeva I.S., Panikratova Ya.R., Sokolov O.Yu., Kupriyanov D.A., Rumshiskaya A.D., Kost N. V., Myasoedov N.F. Effects of Semax on the Default Mode Network of the Brain //Bull Exp Biol Med. – 2018. – Vol. 165, № 5. – Р. 653-656.

17. Song L., Zhang Y., Sun F., Lan Y., Tong J., Ge S., Feng Z., Li R., Yu H., Li Y., Zhang W. Assessing hepatotoxicity in novel and standard short regimens for rifampicin-resistant tuberculosis: Insights from the TB-TRUST and TB-TRUST-plus trials // Int J Infect Dis. – 2024. –№ 148. – Р. 107230.

18. Tai A., Fukunaga K., Ohno A., Ito H. Antioxidative properties of ascorbigen in using multiple antioxidant assays // Biosci Biotechnol Biochem. – 2014. – Vol. 78, № 10. – Р. 1723-1730.

19. Wu J., Pan H., Shen L., Zhao M. Assessing the safety of bedaquiline: insight from adverse event reporting system analysis // Front Pharmacol. – 2024. – № 15. – Р. 1382441.

20. Xu L., Zhang F., Xu C., Liu K.G., Wu W., Tian Y.X. Is the Prophylactic Use of Hepatoprotectants Necessary in Anti-Tuberculosis Treatment? // Chemotherapy. – 2017. – Vol. 62, № 5. – Р. 269-278.