Претоманид – от разработки до формирования коротких режимов химиотерапии туберкулеза: обзор литературы

Цель исследования: анализ доклинических и клинических исследований по механизму действия, эффективности и безопасности противотуберкулезного препарата претоманид (PA-824/ F₄₂₀- Pa).

Материалы и методы. В обзоре представлены результаты 48 публикаций, среди них клинические исследования по изучению активности и эффективности претоманида (PA-824/Pa) представителя класса нитроимидазопиранов, разработанного для лечения туберкулеза. Препарат эффективен как в отношении реплицирующих, так и персистирующих микобактерий туберкулеза (МБТ), особенно в условиях гипоксии. Доклинические исследования показали высокую активность Pa против чувствительных и лекарственно-устойчивых МБТ. Ключевое значение Pa приобрел в составе коротких безинъекционных режимов, таких как BPaL (бедаквилин, претоманид, линезолид) при химиотерапии туберкулеза с множественной и пре-широкой лекарственной устойчивостью. Клинические исследования III фазы (Nix-TB, ZeNIX-TB, TB-PRACTECAL) подтвердили, что эти схемы позволяют добиться излечения всего за 6 мес. с благоприятным профилем безопасности. Это делает сопоставимой длительность эффективного лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и лекарственной чувствительностью.

1. Акуленок А.В., Лескова Н.Ю. Фармакоэкономический анализ 6-месячного режима лечения пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в Республике Беларусь // Рецепт. – 2024. – Т. 27, № 2. – С. 255-262.

2. Иванов П.Е. Клинические испытания претоманида // Фармакология и токсикология. – 2019. – Т. 83, № 2. – С. 67-73.

3. Комиссарова О.Г., Тихонов А.М., Шорохова В.А., Абдуллаев Р.Ю., Романов В.В., Эргешов А.Э. Эффективность и безопасность укороченного режима В-Pa-L у больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя // Туберкулез и социально значимые заболевания. – 2024. – Т. 12, № 4. – С. 72-73. https://doi.org/10.54921/2413-0346-2024-12-4-67-80

4. Кузнецова Н.В. Влияние претоманида на устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза // Вопросы клинической фармакологии. – 2020. – Т. 27, № 8. – С. 84-90.

5. Кукурика А.В. Претоманид: клинические испытания и перспективы применения в схемах лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. – 2021. – Т. 99, № 6. – С. 54-60. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-6-54-60

6. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г., Васильева И.А., Абрамченко А.В. Деламанид: анализ эффективности и безопасности // Туберкулез и болезни легких. – 2023. – Т. 101, № 6. – С. 102-110. https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-6-102-110

7. Смаилова Г.А. Новый противотуберкулезный препарат претоманид для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза (обзор) // Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. – 2023. – Т. 39, № 1. – С. 65-72. https://doi.org/10.24412/2790-1289-2023-1-65-72

8. Яцкевич Н.В., Гурбанова Э., Гуревич Г.Л., Скрягина Е.М. Оценка безопасности 9- и 6-месячных режимов лечения пациентов с рифампицин-устойчивым туберкулезом в Республике Беларусь // Туберкулез и болезни легких. – 2024. – Т. 102, № 1. – С. 34-39. https://doi.org/10.58838/2075-1230-2024-102-1-34-39

9. Berry C., du Cros P., Fielding K., Gajewski S., Kazounis E., McHugh T.D., Merle C., Motta I., Moore D.A.J., Nyang'wa B.T. TB-PRACTECAL: study protocol for a randomised, controlled, open-label, phase II-III trial to evaluate the safety and efficacy of regimens containing bedaquiline and pretomanid for the treatment of adult patients with pulmonary multidrug-resistant tuberculosis // Trials. – 2022. – № 23. – Р. 484. https://doi.org/10.1186/s13063-022-06331-8

10. Bratkowska D., Shobo A., Singh S., Bester L.A., Kruger H.G., Maguire G.E., Govender T. Determination of the antitubercular drug PA-824 in rat plasma, lung and brain tissues by liquid chromatography tandem mass spectrometry: application to a pharmacokinetic study // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. – 2015. – № 988. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2015.02.041

11. Cevik M., Thompson L.C., Upton C., Rolla V.C., Malahleha M., Mmbaga B., Ngubane N., Abu Bakar Z., Rassool M., Variava E., Dawson R., Staples S., Lalloo U., Louw C., Conradie F., Eristavi M., Samoilova A., Skornyakov S.N., Ntinginya N.E., Haraka F., Praygod G., Mayanja-Kizza H., Caoili J., Balanag V., Dalcolmo M.P., McHugh T., Hunt R., Solanki P., Bateson A., Crook A.M., Fabiane S., Timm J., Sun E., Spigelman M., Sloan D.J., Gillespie S.H. Bedaquiline-pretomanid-moxifloxacin-pyrazinamide for drug-sensitive and drug-resistant pulmonary tuberculosis treatment: a phase 2c, open-label, multicentre, partially randomised controlled trial // Lancet Infect Dis. – 2024. – Vol. 24, № 9. – Р. 1003-1014. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00223-8

12. Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S., Howell P., Mikiashvili L., Ngubane N., Samoilova A., Skornykova S., Tudor E., Variava E., Yablonskiy P., Everitt D., Wills G.H., Sun E., Olugbosi M., Egizi E., Li M., Holsta A., Timm J., Bateson A., Crook A.M., Fabiane S.M., Hunt R., McHugh T.D., Tweed C.D., Foraida S., Mendel C.M., Spigelman M. Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis // N Engl J Med. – 2022. – Vol. 387, № 9. – Р. 810-823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119430

13. Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N., Howell P., Everitt D., Crook A.M., Mendel C.M., Egizi E., Moreira J., Timm J., McHugh T.D., Wills G.H., Bateson A., Hunt R., van Niekerk C., Li M., Olugbosi M., Spigelman M. Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis // N. Engl. J. Med. – 2020. – № 382. – P. 893-902. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1901814

14. Daniel B.D., Shanmugam S., Mehta R., Bhalla M., Mariappan M., Ramraj B., Awasthi A.K., Patel P., Jain A., Jain P., Kumar C., Oswal V., Singla N., Kumar S., Dave J., Vadgama P., Bhatnagar A.K., Kant S., Prabhakaran R., Tamakuwala G., Mukherjee R.N., Santhanakrishnan R.K., Ravikumar D., Nagarajan N.K., Kumaravadivelu S., Bharathi J., Sridhar A., Ramachandran R., Matoo S.K., Ponnuraja C., Jaju J., Padmapriyadarsini C. Long-term outcomes in drug-resistant tuberculosis with bedaquiline, pretomanid and varying doses of linezolid // J. Infect. – 2025. – Vol. 91, № 1. – P. 106509. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2025.106509

15. Dawson R., Diacon A.H., Everitt D., van Niekerk C., Donald P.R., Burger D.A., Schall R., Spigelman M., Conradie A., Eisenach K., Venter A., Ive P., Page-Shipp L., Variava E., Reither K., Ntinginya N.E., Pym A., Groote-Bidlingmaier F., Mendel C.M. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment // Lancet. – 2015. – № 385. – P. 1738-1747. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62002-X

16. De Miranda Silva C., Hajihosseini A., Myrick J., Nole J., Louie A., Schmidt S., Drusano G.L. Effect of moxifloxacin plus pretomanid against Mycobacterium tuberculosis in different metabolic states in vitro // Antimicrob. Agents Chemother. – 2018. – Vol. 63, № 1. – Р. e01695-18. https://doi.org/10.1128/AAC.01695-18

17. Diacon A.H., Dawson R., von Groote-Bidlingmaier F., Symons G., Venter A., Donald P.R., van Niekerk C., Everitt D., Winter H., Becker P., Mendel C.M. Bactericidal activity of pyrazinamide and clofazimine alone and in combinations with pretomanid and bedaquiline // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2015. – Vol. 191, № 8. – P. 943-953. https://doi.org/10.1164/rccm.201410-1801OC

18. Diacon A.H., Dawson R., Hanekom M., Narunsky K., Maritz S.J., Venter A., Donald P.R., van Niekerk C., Whitney K., Rouse D.J., Laurenzi M.W., Ginsberg A.M., Spigelman M.K. Early bactericidal activity and pharmacokinetics of PA-824 in smear-positive tuberculosis patients // Antimicrob. Agents Chemother. – 2010. – Vol. 54, № 8. – P. 3402-3407. https://doi.org/10.1128/AAC.01354-09

19. Diacon A.H., Dawson R., von Groote-Bidlingmaier F., Symons G., Venter A., Donald P.R., van Niekerk C., Everitt D., Winter H., Becker P., Mendel C.M., Spigelman M.K. 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations // Lancet. – 2012. – Vol. 380, № 9846. – P. 986-993. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61080-0

20. Dooley K.E., Hendricks B., Gupte N., Barnes G., Narunsky K., Whitelaw C., Smit T., Ignatius E.H., Friedman A., Dorman S.E., Dawson R. Assessing pretomanid for tuberculosis (APT): a randomized phase 2 trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2023. – Vol. 207, № 7. – P. 929-935. https://doi.org/10.1164/rccm.202208-1475OC

21. Evans D., Hirasen K., Ramushu C., Long L., Sinanovic E., Conradie F., Howell P., Padanilam X., Ferreira H., Variava E., Rajaram S., Gupta A., Juneja S., Ndjeka N. Patient and provider costs of the BPaL regimen for drug-resistant tuberculosis // PLoS One. – 2024. – Vol. 19, № 10. – Р. e0309034. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0309034

22. Ginsberg A.M., Laurenzi M.W., Rouse D.J., Whitney K.D., Spigelman M.K. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PA-824 in healthy subjects // Antimicrob. Agents Chemother. – 2009. – № 53. – P. 3720-3725. https://doi.org/10.1128/AAC.00106-09

23. Gomez G.B., Siapka M., Conradie F., Ndjeka N., Garfin A.M.C., Lomtadze N., Avaliani Z., Kiria N., Malhotra S., Cook-Scalise S., Juneja S., Everitt D., Spigelman M., Vassall A. Cost-effectiveness of bedaquiline, pretomanid and linezolid // BMJ Open. – 2021. – Vol. 11, № 12. – Р. e051521. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-051521

24. Hasan T., Medcalf E., Nyang’wa B.T., Egizi E., Berry C., Dodd M., Foraida S., Gegia M., Li M., Mirzayev F., Morgan H., Motta I., Nguyen L., Schumacher S., Schlub T., Fox G. Safety and tolerability of linezolid in BPaL regimens // Clin. Infect. Dis. – 2024. – Vol. 78, № 3. – P. 730–741. https://doi.org/10.1093/cid/ciad653

25. Howell P., Upton C., Mvuna N., Olugbosi M. Sterile tuberculous granuloma in a patient with XDR-TB treated with bedaquiline, pretomanid and linezolid // BMJ Case Rep. – 2021. – Vol. 14, № 12. – Р. e245612. https://doi.org/10.1136/bcr-2021-245612

26. Ignatius E.H., Abdelwahab M.T., Hendricks B., Gupte N., Narunsky K., Wiesner L., Barnes G., Dawson R., Dooley K.E., Denti P. Pretomanid pharmacokinetics in the presence of rifamycins // Antimicrob. Agents Chemother. – 2021. – Vol. 65, № 2. – Р. e01196-е01220. https://doi.org/10.1128/AAC.01196-20

27. Keam S.J. Pretomanid: first approval // Drugs. – 2019. – Vol. 79, № 16. – P. 1797-1803. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01207-9

28. LaHood A., Rahman R., McKenna L., Frick M., Mitnick C.D. Comparing timelines and evidence for TB, HIV and HCV drug approvals // PLoS One. – 2022. – Vol. 17, № 7. – Р. e0271102. – https://doi.org/10.1371/journal.pone.0271102

29. Lenaerts A.J., Gruppo V., Marietta K.S., Johnson C.M., Driscoll D.K., Tompkins N.M., Rose J.D., Reynolds R.C., Orme I.M. Preclinical testing of PA-824 // Antimicrob. Agents Chemother. – 2005. – Vol. 49, № 6. – P. 2294-2301. https://doi.org/10.1128/AAC.49.6.2294-2301.2005

30. Li M., Saviolakis G.A., El-Amin W., Makhene M.K., Osborn B., Nedelman J., Yang T.J., Everitt D. Phase 1 study of pretomanid effects on QTc interval // Clin. Pharmacol. Drug Dev. – 2021. – Vol. 10, № 6. – P. 634-646. https://doi.org/10.1002/cpdd.898

31. Liu Y., Tan Y., Wei G., Lu Z., Liu Y., Yang B., Hui A.M., Li K. Safety and pharmacokinetics of pretomanid in healthy Chinese adults // Pulm. Pharmacol. Ther. – 2022. – № 73-74. – P. 102132. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2022.102132

32. Lyons M.A. Pretomanid dose selection using optimization approaches // CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. – 2021. – Vol. 10, № 3. – P. 211-219. https://doi.org/10.1002/psp4.12591

33. Motta I., Cusinato M., Ludman A.J., Lachenal N., Dodd M., Soe M., Abdrasuliev T., Usmanova R., Butabekov I., Nikolaevna T.Z., Liverko I., Parpieva N., Moodliar R., Solodovnikova V., Kazounis E., Nyang’wa B.T., Fielding K.L., Berry C. QTc prolongation in rifampicin-resistant tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2024. – Vol. 68, № 7. – e00536-е00624. https://doi.org/10.1128/AAC.00536-24

34. Nguyen T.V.A., Nguyen Q.H., Nguyen T.N.T., Anthony R.M., Vu D.H., Alffenaar J.C. Pretomanid resistance: mechanisms and clinical relevance // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2023. – Vol. 62, № 4. – P. 106953. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2023.106953

35. Nuermberger E.L., Yoshimatsu T., Tyagi S., et al. Combination chemotherapy with PA-824 and moxifloxacin // Antimicrob. Agents Chemother. – 2008. – Vol. 52, № 4. – P. 1522-1529. https://doi.org/10.1128/AAC.01211-07

36. Nyang’wa B.T., Berry C., Kazounis E., Motta I., Parpieva N., Tigay Z., Moodliar R., Dodd M., Solodovnikova V., Liverko I., Rajaram S., Rassool M., McHugh T., Spigelman M., Moore D.A., Ritmeijer K., du Cros P., Fielding K. Short oral regimens for rifampicin-resistant tuberculosis (TB-PRACTECAL) // Lancet Respir. Med. – 2024. – Vol. 12, № 2. – P. 117-128. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00389-2

37. Padmapriyadarsini C., Oswal V.S., Jain C.D., Mariappan M.V., Singla N., Kumar S., Daniel B.D., Dave J.D., Vadgama P., Ramraj B., Kant S., Bhatnagar A.K., Shanmugam S., Paul D., Bharathi J., Palav M., Shah N.V., Santhanakrishnan R., Dewan R.K., Shekh N., Rathinam P., Sisara A.B., Mankar S.D., Bajpai J., Mittal U., Chauhan S., Kumar R., Parmar M., Mattoo S.K., Jaju J. Effectiveness and safety of varying doses of linezolid with BPaL // Clin. Infect. Dis. – 2024. – Vol. 79, № 6. – P. 1375-1385. https://doi.org/10.1093/cid/ciae388

38. Showalter H.D. Progress in development of nitroimidazooxazines // Molecules. – 2020. – Vol. 25, № 18. – P. 4137. https://doi.org/10.3390/molecules25184137

39. Silva D.R., Fernandes F.F., Ferreira J.C., Bernando W., Dalcolmo M.M.P., Johansen F.D.C., Mello F.C.Q. BPaLM for drug-resistant tuberculosis: systematic review // J. Bras. Pneumol. – 2025. – Vol. 50, № 6. – Р. e20240295. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20240295

40. Singh R., Manjunatha U., Boshoff H.I., Ha Y.H., Niyomrattanakit P., Ledwidge R., Dowd C.S., Lee I.Y., Kim P., Zhang L., Kang S., Keller T.H., Jiricek J., Barry C.E. PA-824 mechanism via nitric oxide release // Science. – 2008. – Vol. 322, № 5906. – P. 1392-1395. https://doi.org/10.1126/science.1164571

41. Stover C.K., Warrener P., VanDevanter D.R., Sherman D.R., Arain T.M., Langhorne M.H., Anderson S.W., Towell J.A., Yuan Y., McMurray D.N., Kreiswirth B.N., Barry C.E., Baker W.R. Nitroimidazopyran drug candidate for tuberculosis // Nature. – 2000. – № 405. – P. 962-966. https://doi.org/10.1038/35016103

42. Tasneen R., Tyagi S., Williams K., Grosset J., Nuermberger E. Enhanced bactericidal activity of rifampin with PA-824 // Antimicrob. Agents Chemother. – 2008. – Vol. 52, № 10. – P. 3664-3668. https://doi.org/10.1128/AAC.00686-08

43. TB Alliance. PA-824: Phase 1 clinical study summary. – 2005. – Available at: https://www.tballiance.org [Accessed 27.09.2024].

44. Timm J., Bateson A., Solanki P., Paleckyte A., Witney A.A., Rofael S.A.D., Fabiane S., Olugbosi M., McHugh T.D., Sun E. Resistance to bedaquiline, linezolid and pretomanid // PLOS Glob. Public Health. – 2023. – Vol. 3, № 10. – Р. e0002283. https://doi.org/10.1371/journal.pgph.0002283

45. Tweed C.D., Wills G.H., Crook A.M., Amukoye E., Balanag V., Ban A.Y.L., Bateson A.L.C., Betteridge M.C., Brumskine W., Caoili J., Chaisson R.E., Cevik M., Conradie F., Dawson R., Del Parigi A., Diacon A., Everitt D.E., Fabiane S.M., Hunt R., Ismail A.I., Lalloo U., Lombard L., Louw C., Malahleha M., McHugh T.D., Mendel C.M., Mhimbira F., Moodliar R.N., Nduba V., Nunn A.J., Sabi I., Sebe M.A., Selepe R.A.P., Staples S., Swindells S., van Niekerk C.H., Variava E., Spigelman M., Gillespie S.H. Trial of pretomanid, moxifloxacin and pyrazinamide // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2021. – Vol. 25, № 4. – P. 305-314. https://doi.org/10.5588/ijtld.20.0513

46. Tyagi S., Nuermberger E., Yoshimatsu T., Williams K., Rosenthal I., Lounis N., Bishai W., Grosset J. Bactericidal activity of PA-824 in murine tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2005. – Vol. 49, № 6. – P. 2289-2293. https://doi.org/10.1128/AAC.49.6.2289-2293.2005

47. Winter H., Egizi E., Erondu N., Ginsberg A., Rouse D.J., Severynse-Stevens D., Pauli E., Everitt D. Pharmacokinetic interaction between PA-824 and midazolam // Antimicrob. Agents Chemother. – 2013. – Vol. 57, № 8. – P. 3699-3703. https://doi.org/10.1128/AAC.02632-12

48. Xu J., Li S.Y., Almeida D.V., Tasneen R., Barnes K., Converse P.J., Upton A.M., Mdluli K., Fotouhi N., Nuermberger E.L. Contribution of pretomanid to novel regimens in murine tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2019. – Vol. 63, № 5. – Р. e00019. https://doi.org/10.1128/AAC.00019-19