Влияние комбинации теофиллина и будесонида на выработку провоспалительных цитокинов клетками крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Цель исследования: оценить способность комбинации теофиллина и будесонида подавлять выработку провоспалительных цитокинов клетками крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Материалы и методы. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК-клетки) или клетки цельной крови пациентов с ХОБЛ (n= 27) инкубировали с будесонидом (10 нМ), теофиллином (1 мкМ) или их комбинацией и стимулировали фитогемагглютинином (ФГА) или форбол-миристат-ацетатом (ФМА) с иономиционом. Секрецию тимического стромального лимфопоэтина (ТСЛП), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (ФИММ), интерлейкина 17А (ИЛ-17А), ИЛ-33 и других медиаторов МКПК-клетками, индуцированную ФГА, определяли методом иммуноферментного анализа. Внутриклеточную продукцию провоспалительных цитокинов, стимулированную ФМА/иономицином, в Т-хелперах (CD4⁺) и цитотоксических Т-лимфоцитах (CD8⁺) крови анализировали методом проточной цитометрии.

Результаты. Теофиллин снижал секрецию ИЛ-4 и ИЛ-17А МКПК-клетками. Комбинация будесонида с теофиллином подавляла синтез ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-13, ИЛ-17А, ИЛ-33, ТСЛП, ФИММ МКПК-клетками, а также продукцию ИЛ-4, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ цитотоксическими Т-лимфоцитами и Т-хелперами крови. Сочетание теофиллина и будесонида оказывало более выраженное ингибирующее воздействие на продукцию ИЛ-4 и ИЛ-8 МКПК-клетками, а также на синтез ИЛ-4 CD4⁺ T-клетками и ИЛ-8 CD8⁺ T-лимфоцитами, чем действие одного будесонида.

1. Кадушкин А. Г., Таганович А. Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. – 2016. – Т. 26, № 6. – С. 736-747.

2. Кадушкин А. Г., Таганович А. Д., Мовчан Л. В., Шман Т. В., Панасюк В. К., Новская Г. К. Использование рутинных тестов общего анализа крови для прогнозирования устойчивости к глюкокортикостероидной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. – 2018. – Т. 28, № 6. – С. 681-692.

3. Barnes P. J. Inflammatory endotypes in COPD // Allergy. – 2019. – Vol. 74, № 7. – P. 1249-1256.

4. Barnes P. J. Targeting cytokines to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Nat. Rev. Immunol. – 2018. – Vol. 18, № 7. – P. 454-466.

5. Brightling C., Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine // Eur. Respir. J. – 2019. – Vol. 54, № 2. – P. 1-13.

6. Choy D. K., Ko F., Li S. T., lp L. S., Leung R., Hui D., Lai K. N., Lai C. K. Effects of theophylline, dexamethasone and salbutamol on cytokine gene expression in human peripheral blood CD4 + T-cells // Eur. Respir J. – 1999. – Vol. 14, № 5. – P. 1106-1112.

7. Cosio B. G., Soriano J. B. Theophylline again? Reasons for believing // Eur. Respir. J. –2009. – Vol. 34, № 1. – P. 5-6.

8. De Bosscher K., Vanden Berghe W., Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression // Endocr. Rev. – 2003. – Vol. 24, № 4. – P. 488-522.

9. Dejager L., Vandevyver S., Petta I., Libert C. Dominance of the strongest: inflammatory cytokines versus glucocorticoids // Cytokine Growth Factor Rev. – 2014. – Vol. 25, № 1. – P. 21-33.

10. Devereux G., Cotton S., Fielding S., McMeekin N., Barnes P. J., Briggs A., Burns G., Chaudhuri R., Chrystyn H., Davies L., De Soyza A., Gompertz S., Haughney J., Innes K., Kaniewska J., Lee A., Morice A., Norrie J., Sullivan A., Wilson A., Price D. Effect of theophylline as adjunct to inhaled corticosteroids on exacerbations in patients with copd: a randomized clinical trial // JAMA. 2018. – Vol. 320, № 15. – P. 1548-1559.

11. Donovan C., Hansbro P. M. IL-33 in Chronic Respiratory Disease: From Preclinical to Clinical Studies // ACS Pharmacol. Transl. Sci. – 2019. – Vol. 3, № 1. – P. 56-62.

12. Ford P. A., Durham A. L., Russell R. E. et al. Treatment effects of low-dose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD // Chest. 2010. – Vol. 137, № 6. – P. 1338-1344.

13. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2021 Report). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Available: http://www.goldcopd.org (Acсessed: 19.01.2021).

14. Grundy S., Plumb J., Kaur M., Ray D., Singh D. Additive anti-inflammatory effects of corticosteroids and phosphodiesterase-4 inhibitors in COPD CD8 cells // Respir. Res. 2016. – Vol. 17, № 9. – P. 1-11.

15. Henrot P., Prevel R., Berger P., Dupin I. Chemokines in COPD: from implication to therapeutic use // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, № 11. – P. 1-26.

16. Hodge G., Nairn J., Holmes M., Reynolds P.N., Hodge S. Increased intracellular T helper 1 proinflammatory cytokine production in peripheral blood, bronchoalveolar lavage and intraepithelial T cells of COPD subjects // Clin. Exp. Immunol. – 2007. – Vol. 150, № 1. – P. 22-29.

17. Hodge G., Tran H. B., Reynolds P. N., Jersmann H., Hodge S. Lymphocyte senescence in COPD is associated with decreased sirtuin 1 expression in steroid resistant pro-inflammatory lymphocytes // Ther. Adv. Respir. Dis. – 2020. Vol. 14, № 1753466620905280. – P. 1-12.

18. Honda K., Wada H., Nakamura M., Nakamoto K., Inui T., Sada M., Koide T., Takata S., Yokoyama T., Saraya T., Kurai D., Ishii H., Goto H., Takizawa H. IL-17A synergistically stimulates TNF-α-induced IL-8 production in human airway epithelial cells: A potential role in amplifying airway inflammation // Exp. Lung Res. – 2016. – Vol. 42, № 4. – P. 205-216.

19. Khorasani N., Baker J., Johnson M., Chung K. F., Bhavsar P. K. Reversal of corticosteroid insensitivity by p38 MAPK inhibition in peripheral blood mononuclear cells from COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2015. Vol. 10. – P. 283-291.

20. Oishi K., Matsunaga K., Shirai T., Hirai K., Gon Y. Role of Type2 Inflammatory Biomarkers in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // J. Clin. Med. – 2020. Vol. 9, № 8. – P. 1-23.

21. Owen C. A. Roles for proteinases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2008. – Vol. 3, № 2. – P. 253-268.

22. Zervas E., Samitas K., Gaga M., Beghe B., Fabbri L. M. Inhaled corticosteroids in COPD: pros and cons // Curr. Drug Targets. – 2013. – Vol. 14, № 2. – P. 192-224.