Экспериментальная оценка профиля безопасности модифицированной короткой пероральной схемы лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза

Цель исследования: в эксперименте на крысах изучить токсичность комбинации бедаквилина и деламанида в сочетании с линезолидом или сутезолидом (Szd).

Материал и методы. Крысы опытных групп (ОГ) перорально получали Bdq+Dlm+Lzd (ОГ1) или Bdq+Dlm+Szd (ОГ2). Крысы контрольной группы (КГ) получали перорально 1% крахмальный гель. Длительность введения составила 14 дней во всех группах. Затем проводили функциональные, гематологические, биохимические и патоморфологические исследования, результаты которых сравнивали между опытными группами и группой контроля.

Результаты. Отмечено удлинение интервалов QT и RR на ЭКГ и сходные признаки формирования токсической кардиомиопатии у крыс обеих опытных групп, обусловленные влиянием на проводящую систему сердца деламанида и бедаквилина. Гепатотоксические свойства комбинации с сутезолидом оказались менее выраженными по функциональным и морфологическим критериям. Только у крыс ОГ1 выявлены признаки тубуло-интерстициального нефрита. Гематологические изменения в обеих опытных группах были схожи и носили транзиторный характер, однако гранулоцитопения, лимфоцитопения и тромбоцитопения при использовании линезолида проявлялись в более ранние сроки.

1. Европейская Конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или иных научных целей, Правила Надлежащей Лабораторной Практики URL: https://fsa.gov.ru/infrastructure/nadlezhashchaya-laboratornaya-praktika-v-rossii [Дата обращения 12.01.2026].

2. Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S., Howell P., Mikiashvili L., Ngubane N., Samoilova A., Skornykova S., Tudor E., Variava E., Yablonskiy P., Everitt D., Wills G.H., Sun E., Olugbosi M., Egizi E., Li M., Holsta A., Timm J., Bateson A., Crook A.M., Fabiane S.M., Hunt R., McHugh T.D., Tweed C.D., Foraida S., Mendel C.M., Spigelman M., ZeNix Trial Team. Bedaquiline-Pretoma nid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis // N Engl J Med. – 2022. – Vol. 387, № 9. – Р. 810-823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119430.

3. Imperial M.Z., Nedelman J.R., Conradie F., Savic R.M. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis // Clin Infect Dis. – 2022. – Vol. 74, № 10. – Р. 1736-1747. https://doi.org/10.1093/cid/ciab699

4. Jaspard M., Butel N., El Helali N., Marigot-Outtandy D., Guillot H, Peytavin G., Veziris N., Bodaghi B., Flandre P., Petitjean G., Caumes E., Pourcher V. Linezolid-Associated Neurologic Adverse Events in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis, France // Emerg Infect Dis. –2020. – Vol. 26, № 8. – Р. 1792-1800. https://doi.org/10.3201/eid2608.191499.

5. Koele S.E., Stoycheva K., Mtweve C., Manyama C., Mpagama S., Mhimbira F., Wallis R., Ntinginya N.E., Liyoyo A., Huglin B., Minja L.T., Wagnerberger L., Zumba T., Noreña I., Peter D.D., Beattie T., Makkan H., Sloan D.J., Te Brake L., Aarnoutse R.E., McHugh T.D., Wildner L., Schildkraut J., Aldana B.H., Phillips P.P.J., Hoelscher M., Svensson E.M., Heinrich N., PanACEA consortium. Cardiac safety of bedaquiline, delamanid and moxifloxacin co-administered with or without varying doses of sutezolid or delpazolid for the treatment of drug-susceptible TB // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2025. – Vol. 80, № 8. – Р. 2305-2313. https://doi.org/10.1093/jac/dkaf210.

6. Kwak N., Kim J.Y., Han A., Berry C., Beumont M., Tweed C., Crook A., Dheda K., Fabiane S., Fadeyi M.O., Foraida S., Gils T., Hoang T.T.T., Jham M.A., Murphy R.A., Nguyen B.H., Nguyen T.M.P., Nyang'wa B.T., Oelofse S., Hahn S., Yim J.J. Optimal dosing and duration of linezolid for the treatment of multidrug-resistant and rifampicin-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Eur Respir J. – 2025. – Vol. 66, № 2. – Р. 2500315. https://doi.org/10.1183/13993003.00315-2025.

7. Michalska K., Lewandowska K., Mizera M., Bocian W., Pałys B., Cielecka-Piontek J. Spectroscopic identification of intermediates and final products of the chiral pool synthesis of sutezolid //Journal of Molecular Structure. – 2020. – № 1217. – Р. 128396.

8. Mudde S.E., Upton A.M., Lenaerts A., Bax H.I., De Steenwinkel J.E.M. Delamanid or pretomanid? A Solomonic judgement! // J Antimicrob Chemother. – 2022. – Vol. 77, № 4. – Р. 880-902. https://doi.org/10.1093/jac/dkab505.

9. Negi A., Perveen S., Gupta R., Singh P.P., Sharma R. Unraveling Dilemmas and Lacunae in the Escalating Drug Resistance of Mycobacterium tuberculosis to Bedaquiline, Delamanid, and Pretomanid // J Med Chem. – 2024. – Vol. 67, № 4. – Р. 2264-2286. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01892).093/cid/ciae388.

10. Padmapriyadarsini C., Oswal V.S., Jain C.D., Mariappan M.V., Singla N., Kumar S., Daniel B.D., Dave J.D., Vadgama P., Ramraj B., Kant S., Bhatnagar A.K., Shanmugam S., Paul D., Bharathi J., Palav M., Shah N.V., Santhanakrishnan R., Dewan R.K., Shekh N., Rathinam P., Sisara A.B., Mankar S.D., Bajpai J., Mittal U., Chauhan S., Kumar R., Parmar M., Mattoo S.K., Jaju J., modified BPaL (mBPaL) Study Team. Effectiveness and Safety of Varying Doses of Linezolid With Bedaquiline and Pretomanid in Treatment of Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis: Open-Label, Randomized Clinical Trial // Clin Infect Dis. – 2024. – Vol. 79, № 6. – Р. 1375-1385. . https://doi.org/10.1093/cid/ciae388.

11. Wallis R.S., Dawson R., Friedrich S.O., Venter A., Paige D., Zhu T., Silvia A., Gobey J., Ellery C., Zhang Y., Eisenach K., Miller P., Diacon A.H. Mycobactericidal activity of sutezolid (PNU-100480) in sputum (EBA) and blood (WBA) of patients with pulmonary tuberculosis // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 4. – Р. e94462. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094462.

12. Wallis R.S., Jakubiec W.M., Kumar V., Silvia A.M., Paige D., Dimitrova D., Li X., Ladutko L., Campbell S., Friedland G., Mitton-Fry M., Miller P.F. Pharmacokinetics and whole-blood bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis of single doses of PNU-100480 in healthy volunteers // J Infect Dis. – 2010. – Vol. 202, № 5. – Р. 745-751. https://doi.org/10.1086/655471.

13. Zohaib Ali M., Dutt T.S., MacNeill A., Walz A., Pearce C., Lam H., Philp J.S., Patterson J., Henao-Tamayo M., Lee R., Liu J., Robertson G.T., Hickey A.J., Meibohm B., Gonzalez Juarrero M. A modified BPaL regimen for tuberculosis treatment replaces linezolid with inhaled spectinamides // Elife. – 2024. – № 13. – Р. RP96190. https://doi.org/10.7554/eLife.96190.