Фенотипическая и молекулярно-генетическая устойчивость Mycobacterium tuberculosis к фторхинолонам: обзор литературы

Фторхинолоны являются важнейшими препаратами для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, однако рост резистентности к ним снижает эффективность терапии. В обзоре представлены современные данные о молекулярно-генетических и фенотипических механизмах устойчивости M. tuberculosis к фторхинолонам. Основное внимание уделено мутациям генов gyrA и gyrB, кодирующих ДНК-гиразу – основную мишень препаратов данного класса. Показано, что мутации QRDR-области гена gyrA являются ведущими детерминантами резистентности и связаны с повышением минимальных ингибирующих концентраций фторхинолонов. Рассмотрены роль альтернативных механизмов устойчивости, включая эффлюксные системы и изменения гена glpK, а также значение каталога мутаций ВОЗ для клинической интерпретации генетических вариантов. Подчеркивается необходимость комплексного применения фенотипических и молекулярно-генетических методов для диагностики и контроля лекарственно-устойчивого туберкулеза.

1. Алгазина В.В., Смирнова Т.Г., Романов В.В., Эргешов А.Э. Частота встречаемости устойчивости Mycobacterium tuberculosis к линезолиду и бедаквилину у пациентов за период 2011-2022 гг. // Туберкулез и социально значимые заболевания. – 2024. – Т. 12, № 3. – С. 20-25. https://doi.org/10.54921/2413-0346-2024-12-3-20-25

2. Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Ларионова Е.Е., Киселева Е.А., Эргешов А.Э. Особенности генотипической резистентности к фторхинолонам у Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Российской Федерации // Вестник РГМУ. – 2022. – № 5. – С. 15-22. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2022.054

3. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Эргешов А.Э., Багдасарян Т.Р., Черноусова Л.Н. Химиотерапия туберкулеза: проблемы и перспективы // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – Т. 67, № 11. – С. 9-14. https://doi.org/10.15690/vramn.v67i11.465

4. Васильева И.А., Тестов В.В., Стерликов С.А., Елисеев П.И., Гусева В.А., Кузнецов Е.О., Самойлова А.Г. Сравнительный анализ результатов тестирования лекарственной чувствительности M. tuberculosis среди случаев туберкулеза в России в 2023-2024 гг. // Туберкулез и болезни легких. – 2025. – Т. 103, № 5. – С. 8-14. https://doi.org/10.58838/2075-1230-2025-103-5-8-14

5. Вахрушева Д.В., Умпелева Т.В., Еремеева Н.И., Лавренчук Л.С., Красноборова С.Ю., Панова А.Е. Генетический полиморфизм и фенотипическая устойчивость Mycobacterium tuberculosis к офлоксацину и моксифлоксацину // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, № 11. – С. 27-31. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-11-27-31

6. Вязовая А.А., Соловьева Н.С., Герасимова А.А., Журавлев В.Ю., Мокроусов И.В. Молекулярная характеристика фторхинолон-устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis от впервые выявленного больного туберкулеза на северо-западе России // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2024. – Т. 101, № 3. – С. 342–350. https://doi.org/10.36233/0372-9311-510

7. Гордеева Е.И., Филиппов П.Н., Турсунова Н.В., Салмин А.В. Варианты генов Mycobacterium tuberculosis, ассоциированные с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам (обзор литературы) // Научные результаты биомедицинских исследований. 2024. – Т. 10, № 3. – С. 324-338.

8. Гусева В.А., Васильева И.А., Тестов В.В. Эффективность и безопасность коротких режимов химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза легких: систематический обзор и метаанализ // Туберкулез и болезни легких. – 2025. – Т. 103, № 4. – С. 8-23. https://doi.org/10.58838/2075-1230-2025-103-4-8-23

9. Ковров И.К., Попова Ю.А., Попова И.А., Никишова Е.И., Марьяндышев А.О. Таргетное секвенирование генов лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis // Морская медицина. – 2025. – Т. 11, № 1. – Р. 7-26. https://doi.org/10.22328/2413-5747-2025-11-1-7-26

10. Куликова И.Б., Васильева И.А., Казаков А.В. и др. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей в РФ в период завершения пандемии COVID-19 // Туберкулез и болезни легких. –2025. – Т. 103, № 3. – С. 8-16. https://doi.org/10.58838/2075-1230-2025-103-3-8-16

11. Путилина А.Д., Коменкова Т.С., Зайцева Е.А. Современные представления о механизмах формирования резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам // Здоровье и образование XXI век. – 2019. – № 10. – С. 125-130.

12. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Мутации gyrA и устойчивость M. tuberculosis к фторхинолонам // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2013. – № 6. – С. 72-74.

13. Чуканов В.И., Васильева И.А., Ваниев Э.В. Фторхинолоны в лечении ЛУ-ТБ // Consilium Medicum. – 2005. – Т. 7, № 10. – С. 854-856.

14. Эргешов А.Э., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н. Туберкулез с лекарственной устойчивостью возбудителя: механизмы формирования и методы молекулярно-генетической диагностики // Вестник РАМН. – 2023. – Т. 78, № 6. – С. 609-620.

15. Яблонский П.К., Вишневский Б.И., Соловьева Н.С., Маничева О.А., Догонадзе М.З., Мельникова Н.Н., Журавлев В.Ю. Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis при различных локализациях заболевания // Инфекция и иммунитет. – 2016. – Т. 6, № 2. – С. 133-140. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2016-2-133-140

16. Ahuja S.D., Ashkin D., Avendano M., Banerjee R., Bauer M., Bayona J.N., et al. Collaborative Group for Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. – 2012. – Vol. 9, № 8. – P. e1001300. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300

17. Aldred K.J., Kerns R.J., Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance // Biochemistry. – 2014. – Vol. 53, № 10. – Р. 1565-1574.

18. Al-Shaer M.H., Alghamdi W.A., Alsultan A., An G., Ahmed S., Alkabab Y., Banu S., Barbakadze K., Houpt E., Kipiani M., Mikiashvili L., Cegielski J.P., Kempker R.R., Heysell SK, Peloquin C.A. Fluoroquinolones in Drug-Resistant Tuberculosis: Culture Conversion and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Target Attainment To Guide Dose Selection // Antimicrob Agents Chemother. – 2019 – Vol. 63, № 7 – Р. e00279-19. https://doi.org/10.1128/AAC.00279-19

19. Alsultan A., Peloquin C.A. Therapeutic drug monitoring in tuberculosis // Drugs. – 2014. – Vol. 74, № 8. – Р. 839-854.

20. Andriole V.T. The quinolones: past, present, and future // Clin Infect Dis. – 2005. – Vol. 41, Suppl. 2. – Р. S113-S119.

21. Aubry A., Pan X.S., Fisher L.M., Jarlier V., Cambau E. Mycobacterium tuberculosis DNA gyrase: interaction with quinolones and correlation with antimycobacterial drug activity // Antimicrob Agents Chemother. – 2004. – Vol. 48, № 4. – Р. 1281-1288.

22. Avalos E., Catanzaro D., Catanzaro A., Ganiats T., Brodine S., Alcaraz J., Rodwell T. Frequency and geographic distribution of gyrA and gyrB mutations associated with fluoroquinolone resistance in clinical Mycobacterium tuberculosis isolates: a systematic review // PLoS One. – 2015. – Vol. 10, № 3. – Р. e0120470.

23. Bellerose M.M., Baek S.H., Huang C.C., Moss C.E., Koh E.I., Proulx M.K., Smith C.M., Baker R.E., Lee J.S.., Eum S., Shin S.J., Cho S.N., Murray M., Sassetti C.M. Common Variants in the Glycerol Kinase Gene Reduce Tuberculosis Drug Efficacy // mBio. – 2019. – Vol. 10, № 4. – Р. e00663-е00719. https://doi.org/10.1128/mBio.00663-19

24. Brankin A.E., Fowler P.W. Inclusion of minor alleles improves catalogue-based prediction of fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis // JAC Antimicrob Resist. – 2023. – Vol. 5, № 2. – Р. dlad039. https://doi.org/10.1093/jacamr/dlad039

25. Brennan P.J., Nikaido H. The envelope of mycobacteria // Annu Rev Biochem. – 1995. – № 64. – Р. 29-63.

26. Dalton T., Cegielski P., Akksilp S., Asencios L., Campos Caoili J., Cho S.N., et al. Prevalence of and risk factors for resistance to second-line drugs in people with multidrug-resistant tuberculosis in eight countries: a prospective cohort study // Lancet. – 2012. – Vol. 380, № 9851. – Р. 1406-1417. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60734-X

27. De Rossi E., Aínsa J.A., R ole of mycobacterial efflux transporters in drug resistance: an unresolved question // FEMS Microbiol Rev. – 2006. – Vol. 30, № 1. – Р. 36-52. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2005.00002.x

28. Emmerson A.M., Jones A.M. The quinolones: decades of development // J Antimicrob Chemother. – 2003. – Vol. 51, Suppl. 1. – Р. 13-20.

29. Farhat M.R, Jacobson KR, Franke MF, Kaur D, Sloutsky A, Mitnick CD, Murray M. Gyrase Mutations Are Associated with Variable Levels of Fluoroquinolone Resistance in Mycobacterium tuberculosis // J Clin Microbiol. – 2016. – Vol. 54, № 3. – Р. 727-733. https://doi.org/10.1128/JCM.02775-15

30. Ginsburg A.S., Grosset J.H., Bishai W.R. Fluoroquinolones, tuberculosis, and resistance // The Lancet Infect Dis. – 2003. – Vol. 3, № 7. – Р. 432-442. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00671-6

31. Hooper D.C., Jacoby G.A. Topoisomerase inhibitors // Cold Spring Harb Perspect Med. – 2016. – Vol. 6, № 9. – Р. a025320. https://doi.org/10.1101/025320

32. Hooper D.C., Jacoby G.A. Mechanisms of drug resistance // Ann N Y Acad Sci. – 2015. – Vol. 1354, № 1. – Р. 12-31. https://doi.org/10.1111/nyas.12830

33. Kim C.K. Drug susceptibility testing for Mycobacterium tuberculosis: a narrative review // Ann Clin Microbiol. – 2025. – Vol. 28, № 4. – Р. 26. https://doi.org/10.5145/ACM.2025.28.4.7

34. Louw G.E., Warren R.M., Gey van Pittius N.C., McEvoy C.R., Van Helden P.D., Victor T.C. A balancing act: efflux/influx in mycobacterial drug resistance // Antimicrob Agents Chemother. – 2009. – Vol. 53, № 8. – Р. 3181-3189. https://doi.org/10.1128/AAC.01577-08

35. Liu J., Shi W., Zhang S., Hao X., Maslov D.A., Shur K.V., Bekker O.B., Danilenko V.N., Zhang Y. Mutations in Efflux Pump Rv1258c (Tap) Cause Resistance to Pyrazinamide, Isoniazid, and Streptomycin in M. tuberculosis // Front Microbiol. – 2019. – № 10. – Р. 216. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00216

36. Martini M.C., Alonso M.N., Cafiero J.H., Xiao J., Shell S.S. Loss of glycerol catabolism confers carbon-source-dependent artemisinin resistance in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob Agents Chemother. – 2024. – Vol. 68, № 10 – Р. e0064524. https://doi.org/10.1128/aac.00645-24

37. Maruri F., Sterling T.R., Kaiga A.W., Blackman A., van der Heijden Y.F., Mayer C., Cambau E., Aubry A. A systematic review of gyrase mutations associated with fluoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis and a proposed gyrase numbering system // J Antimicrob Chemother. – 2012. – Vol. 67, № 4. – P. 819-831. https://doi.org/10.1093/jac/dkr566

38. Miotto P., Tessema B., Tagliani E., Chindelevitch L., Starks A.M., Emerson C., et al. A standardised method for interpreting the association between mutations and phenotypic drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Eur Respir J. – 2017. – Vol. 50, № 6. – Р. 1701354. https://doi.org/10.1183/13993003.01354-2017

39. Nouri R., Ahangarzadeh Rezaee M., Hasani A., Aghazadeh M., Asgharzadeh M. The role of gyrA and parC mutations in fluoroquinolones-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates from Iran // Braz J Microbiol. – 2016. – Vol. 47, № 4. – Р. 925-930. https://doi.org/10.1016/j.bjm.2016.07.016

40. Pankhurst L.J., Del Ojo Elias C., Votintseva A.A., Walker T.M., Cole K., Davies J., et al. Rapid, comprehensive, and affordable mycobacterial diagnosis with whole-genome sequencing: a prospective study // Lancet Respir Med. – 2016. – Vol. 4, № 1. – P. 49-58.

41. Ribeiro ÁCDS, Santos F.F., Valiatti T.B., Lenzi M.H., Santos I.N.M., Neves R.F.B., Moses I.B., Meneses J.P., Di Sessa R.G.G., Salles M.J., Gales A.C. Comparative in vitro activity of Delafloxacin and other antimicrobials against isolates from patients with acute bacterial skin, skin-structure infection and osteomyelitis // Braz J Infect Dis. – 2024. – Vol. 28, № 6. – Р. 103867. https://doi.org/10.1016/j.bjid.2024.103867

42. Rigouts L., Coeck N., Gumusboga M., de Rijk W.B., Aung K.J., Hossain M.A., Fissette K., Rieder H.L., Meehan C.J., de Jong B.C., Van Deun A. Specific gyrA gene mutations predict poor treatment outcome in MDR-TB // J Antimicrob Chemother. – 2016. – Vol. 71, № 2. – Р. 314-323. https://doi.org/10.1093/jac/dkv360

43. Riunga F., Wambua G.M., Lee B.W. The Global Intensive Care Unit: Human Immunodeficiency Virus, Tuberculosis, and Malaria // Crit Care Clin. – 2026. – Vol. 42, № 3. – Р. 499-522. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2026.01.002

44. Sato K., Tomioka H., Sano C., Shimizu T., Sano K., Ogasawara K., Cai S., Kamei T. Comparative antimicrobial activities of gatifloxacin, sitafloxacin and levofloxacin against Mycobacterium tuberculosis replicating within Mono Mac 6 human macrophage and A-549 type II alveolar cell lines // J Antimicrob Chemother. – 2003. – Vol. 52, № 2. – Р. 199-203. https://doi.org/10.1093/jac/dkg343

45. Safi H., Gopal P., Lingaraju S., Ma S., Levine C., Dartois V., Yee M., Li L., Blanc L., Ho Liang H.P., Husain S., Hoque M., Soteropoulos P., Rustad T., Sherman D.R., Dick T., Alland D. Phase variation in Mycobacterium tuberculosis glpK produces transiently heritable drug tolerance // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2019. – Vol. 116, № 39. – P. 19665-19674. https://doi.org/10.1073/pnas.1907631116

46. Walker T.M., Kohl T.A., Omar S.V., Hedge J., Del Ojo Elias C., Bradley P., Iqbal Z., Feuerriegel S., Niehaus K.E., Wilson D.J., et al. Whole-genome sequencing for prediction of Mycobacterium tuberculosis drug susceptibility and resistance: a retrospective cohort study // Lancet Infect Dis. – 2015. – Vol. 15, № 10. – P. 1193-1202. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30688-6

47. World Health Organization. Global tuberculosis report 2025. – Geneva: World Health Organization, 2025.

48. World Health Organization. Catalogue of mutations in Mycobacterium tuberculosis complex and their association with drug resistance. – Geneva: World Health Organization, 2021.

49. World Health Organization. Catalogue of mutations in Mycobacterium tuberculosis complex and their association with drug resistance: 2023 update. – Geneva: World Health Organization, 2023.

50. World Health Organization. Тechnical report on critical concentrations for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of drug-resistant tuberculosis. – Geneva: World Health Organization, 2018.

51. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment. – Geneva: World Health Organization, 2022.

52. Yi L., Aono A., Chikamatsu K., Igarashi Y., Yamada H., Takaki A., Mitarai S. In vitro activity of sitafloxacin against Mycobacterium tuberculosis with gyrA/B mutations isolated in Japan // J Med Microbiol. – 2017. – Vol. 66, № 6. – P. 770-776. https://doi.org/10.1099/jmm.0.000493